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Hämophilie B: Erste klinische Erfolge der Gentherapie

Montag, 12. Dezember 2011

London/Memphis –Die Gentherapie der Hämophilie B entwickelt sich vielversprechend. In einer Phase-I-Studie wurden bei sechs Patienten befriedigende Aktivitäten des Gerinnungsfaktors IX erzielt. Unter der höchsten Dosis kam es bei zwei Patienten jedoch zu einem Anstieg der Leberenzyme.

Beide erholten sich nach einer Steroidbehandlung, wie die Forscher auf der Jahrestagung der American Society of Hematology in San Diego und im New England Journal of Medicine (2011; doi: 10.1056/NEJMoa1108046) berichten.

Seit August 2009 wurden am Royal Free Hospital in London im Rahmen einer Dosis-Eskalierungsstudie 6 Patienten mit Hämophilie B behandelt. Die körpereigene Faktor IX-Aktivität lag unter einem Prozent. Die Patienten im Alter von 27 bis 64 Jahren führten vor der Gentherapie eine prophylaktische Substitutionstherapie durch.

In der Studie erhielten alle Patienten einmalig eine intravenöse Infusion mit einem adeno-assoziierten Virus 8 (AAV 8). Das Virus wurde gewählt, da hier die Gefahr einer früheren Sensibilisierung gering war. Diese könnte ansonsten eine Abwehrreaktion des Immunsystems auslösen und damit nicht nur den Erfolg der Therapie gefährden, sondern auch die Leber des Patienten angreifen.

Die Leber ist der Produktionsort des  Faktor IX. Bei der Hämophilie B wird nur ein defektes oder kein Protein gebildet. Das Virus AAV8 wurde genetisch so modifiziert, dass es Leberzellen infiziert und dort eine korrekte Version des Gens ablädt. Das Virus ist dort nicht replikationsfähig. Es kommt also nicht zu einer chronischen Infektion. Präklinische Studien hatten gezeigt, dass die Leberzellen nach einer einmaligen Gentherapie den Gerinnungsfaktor IX bis zu zehn Jahre lang produzieren.

Eine langfristige Produktion wurde nach Auskunft von Amit Nathwani vom University College London und Mitarbeitern auch bei den sechs Studienteilnehmern erzielt. Die gentherapierten Leberzellen produzieren seit bis zu 70 Wochen eine korrekte Version des  Faktor IX. Die ersten beiden Patienten hatten eine Dosis von 2×10 hoch 11 Viruspartikel pro Kilogramm Körpergewicht erhalten.

Ihre Leber produzierte danach ein beziehungsweise zwei Prozent der normalen Faktor-IX-Aktivität. Das war zwar eine Verbesserung gegenüber den prätherapeutischen Werten. Beide Patienten müssen jedoch weiterhin  Faktor IX substituieren, wenn auch in geringerer Menge.

Bei den nächsten beiden Patienten wurde die Dosis auf 6×10 hoch 11 Partikel pro Kilogramm Körpergewicht verdreifacht. Bei dem ersten Patienten schien die Therapie zunächst erfolglos zu sein. Später stieg die  Faktor IX-Aktivität doch noch auf ein Prozent.

Er kann seit etwa einem Vierteljahr auf jegliche Substitutionen verzichten. Beim anderen Patienten wurde nach einem Zwischenhoch von 4 Prozent eine Aktivität von 2 bis 3 Prozent erreicht, unter der er nur ein einziges Mal eine Substitution benötigte, um eine schwere Blutung nach einem Sturz zu vermeiden. Der Patient spielt Fußball und Cricket. In der Vergangenheit substituierte er vor jedem Spiel eine Extradosis des fehlenden  Faktor IX.

Bei den letzten beiden Patienten der Studie wurde die Dosis gegenüber den ersten beiden Patienten auf 2×10 hoch 12 Viruspartikel pro Kilogramm Körpergewicht verzehnfacht. Beim ersten Patienten kam es 7 Wochen nach der Behandlung zu einem Anstieg der Alaninaminotransferase auf etwa das Fünffache des oberen Grenzwertes.

Die Ursache war vermutlich eine Immunreaktion gegen die Genfähre: Laboruntersuchungen ergaben, dass zytotoxische T-Lymphozyten ein Epitop auf der Kapsel von AAV8 erkannt hatten. Der Patient wurde mit Prednisolon behandelt, woraufhin sich die Leberwerte normalisierten.

Es kam aber zu einem Rückgang der Faktor-IX-Aktivität von 7 auf 3 Prozent. Der Patient kann nach Auskunft der Autoren trotz des Rückfalls auf eine prophylaktische Substitution verzichten. Er benötigte später jedoch einmal im Anschluss an eine geologische Exkursion drei Bolus-Injektionen.

Auch beim sechsten Patienten kam es zu einem leichten Anstieg der Leberenzyme, nachdem er an einem Halbmarathon teilgenommen hatte. Die anfängliche  Faktor IX-Produktion fiel von 8 bis 12 Prozent auf 5 Prozent, so dass der Patient kurzzeitig mit Prednisolon behandelt wurde, obwohl die Leberwerte noch im normalen Bereich lagen. Die Leber hat sich erholt. Der Patient benötigte heute keine Substitutionen mehr.

Die Studie ist nicht der erste Versuch einer Gentherapie bei Hämophilie B. Eine frühere Studien war gescheitert: Das Children's Hospital of Philadelphia hatte bei 7 Patienten nur vorübergehend einen Anstieg der  Faktor IX-Aktivität erreicht, danach waren die Werte gefallen (Nature Medicine 2006; 12: 342-347).

Die Forscher hatten damals eine andere Genfähre (AAV2) verwendet, die offenbar eine Immunreaktion induzierte. Spätere Untersuchungen ergaben, dass das Immunsystem alle transduzierten Leberzellen zerstört hatte. Möglicherweise hat die rechtzeitige Steroidtherapie dies bei dem aktuellen Patienten verhindert, mutmaßt die Editorialistin Katherine Ponder von der Washington University School of Medicine in St. Louis.

Dennoch weisen die Zwischenfälle auf mögliche Risiken hin. Denn wenn eine Immunreaktion zur Zerstörung von Leberzellen führt, könne eine hochdosierte Gentherapie schnell in eine fulminante Hepatitis münden, warnt die Expertin.
Sie spricht dennoch von einem Durchbruch. Bei einem Erfolg könnte die Therapie nicht zuletzt die Kosten senken. Ponder schätzt die einmaligen Kosten der Gentherapie auf 30.000 US-Dollar pro Patient. Die Substitution koste dagegen pro Jahr 150.000 US-Dollar, wenn der Faktor bei Bedarf substituiert wird, und etwa 300.000 bei einer durchgehenden Prophylaxe. Die Lebenstherapiekosten eines Patienten mit Hämophilie B summieren sich schnell auf mehr als 20 Millionen US-Dollar.

Sollte sich die Therapie in weiteren Studien als sicher erweisen, könnte sie künftig auch auf andere Erkrankungen angewendet werden, die durch Defekte in Leberenzymen ausgelöst werden. Dazu gehören lysosomale Speichererkrankungen, der alpha1-Antitrypsinmangel und selbst einige Hyperlipidämien.

Die Hämophilie B wird durch einen Gendefekt im X-Chromosom ausgelöst, die zur Bildung eines defekten Faktor IX führt. Betroffen sind fast ausschließlich Männer. Die Hämophilie B ist die seltenere der beiden wichtigsten Bluterkrankheiten. Ihre Prävalenz beträgt 1 zu 30.000. Die prominentesten Patienten waren 9 männliche Nachfahren der britischen Königin Victoria, einer Konduktorin der Hämophilie B.

Zu den Patienten gehörte Alexei Romanov, in dessen exhumierten Knochen vor einigen Jahren der Gendefekt nachgewiesen wurde. Die erkrankten Patienten des europäischen Hochadels starben im Alter von durchschnittlich 24 Jahren. Eine Substitution ist erst seit den späten 1960er Jahren möglich. © rme/aerzteblatt.de

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