ADHS-Therapie: FDA hat Bedenken trotz fehlender Hinweise auf kardiovaskuläre Risiken

Dienstag, 13. Dezember 2011

Oakland – Obwohl retrospektive Studien keinen Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter der medikamentösen Therapie der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gefunden haben, rät die US-Arzneibehörde FDA weiter zur Vorsicht bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen. Der Hersteller von Strattera (Wirkstoff: Atomoxetin) macht in Deutschland in einem Rote-Hand-Brief auf persistierende Veränderungen von Blutdruck und Herzfrequenz aufmerksam.

Dass Stimulanzien wie Methylphenidat oder Amphetamine, aber auch Nicht-Stimulanzien wie Atomoxetin Blutdruck und Herzfrequenz erhöhen können, ist bekannt. Bislang schienen die Ausschläge gering zu sein. In der Fachinformation von Strattera beispielsweise ist von einer „mäßigen Pulserhöhung (im Mittel <10 Schläge/ min) und/oder einen Blutdruckanstieg (im Mittel <5 mm Hg)“ die Rede.

Diese Angabe muss jetzt nach oben revidiert werden. Denn eine kürzlich durchgeführte Analyse klinischer Studien hat nach Auskunft des Herstellers Lilly ergeben, dass ein „Teil der Patienten (circa 6 bis 12 Prozent der Kinder und Erwachsenen) eine klinisch bedeutsame Veränderung der Herzfrequenz (20 Schläge pro Minute oder mehr) und des Blutdrucks (15-20 mm Hg oder mehr)“ erfahre.

Die Analyse der Daten aus klinischen Studien habe auch gezeigt, dass die Blutdruck- oder Pulsänderungen „bei etwa 15 bis 32 Prozent persistierend oder und unter der Therapie zunehmend“ waren.
 

Die FDA rät aufgrund der Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz schon seit längerem, die Medikamente nicht bei Patienten mit schweren Herzkrankheiten zu verwenden. Außerdem sollen Herzfrequenz und Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden.

Bei einer Gefährdung der Patienten solle das Medikament abgesetzt werden. Diese Ratschläge sind vor allem bei Erwachsenen wichtig, bei denen die Verordnungen in den letzten Jahren gestiegen sind. Denn mit dem Lebensalter nehmen kardiale Vorerkrankungen zu. Die FDA hält an diesen Warnungen fest, obwohl mehrere von der Behörde in Auftrag gegebene retrospektive Studien keinen Hinweis auf ein generell erhöhtes kardiovaskuläres Risiko gefunden haben.

Den Anfang machte im November eine Kohortenstudie im New England Journal of Medicine (2011; 365: 1896-1904). William Cooper von der Vanderbilt-Universität in Nashville/Tennessee und Mitarbeiter hatten auf der Basis von 1,2 Millionen Kindern und jungen Erwachsenen (Alter 2 bis 24 Jahre) eine sehr geringe Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse von 3,1 pro 100.000 Personenjahre ermittelt.

Sie traten zu etwa einem Viertel seltener auf als bei gleichaltrigen Kindern und jungen Erwachsenen, die keine ADHS-Medikamente erhalten hatten. Cooper ermittelte eine adjustierte Hazard Ratio von 0,75 mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,31 bis 1,85. Dies spricht eher für eine protektive Wirkung, für die es allerdings keine plausiblen Gründe gibt.

Im ungünstigsten Fall (oberes Ende des 95-Prozent-Konfidenzintervalls) könnte es zu einem Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse um 85 Prozent kommen, allerdings vor einer sehr niedrigen Hintergrundrate. Das absolute Risiko scheint, jedenfalls für Kinder ohne kardiale Vorerkrankungen sehr niedrig zu sein.

Jetzt wird im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2011; doi: 10.1001/jama.2011.1830) eine Studie zur medikamentösen Therapie im Erwachsenenalter publiziert. Laurel Habel vom Forschungszentrum vom Krankenversicherer Kaiser Permanent in Oakland und Mitarbeiter haben dazu vier verschiedene Quellen (OptumInsight Epidemiology, Tennessee Medicaid, Kaiser Permanente California, und das HMO Research Network) ausgewertet.

Sie verglichen die Daten von fast 150.000 Erwachsenen, die mit AHDS-Medikamenten behandelt wurden, mit der doppelten Anzahl von Kontrollen. Erneut wird eine adjustierte Rate Ratio (RR) von unter 1 ermittelt, die für eine signifikante protektive Wirkung sprechen würde. Bei einer RR von 0,83 mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,72 bis 0,96 würden ADHS-Anwender zu 17 Prozent seltener einen Herzinfarkt, plötzlichen Herztod oder einen Schlaganfall erleiden.

Eine solche protektive Wirkung ist aus Sicht der FDA, wie gesagt, nicht plausibel. Auch der Editorialist Philip Shaw vom National Human Genome Research Institute in Bethesda vermutet ein Artefakt.

Die wahrscheinlichste Erklärung ist die bevorzugte Behandlung von weißen US-Amerikanern mit einer höheren Bildung. Diese Personen erkranken aus anderen Gründen seltener an Herz-Kreislauf-Erkrankungen als beispielsweise afroamerikanische Angehörige aus sozial schwachen Schichten, die seltener behandelt wird. Dies könnte die Ergebnisse verzerrt und ein Risiko verdeckt haben.

Für einen „bias“ spricht eine weitere Analyse der Autoren: Sie vergleicht Personen, die aktuell ADHS-Medikamente einnehmen mit solchen, die die Medikamente abgesetzt haben. Habel kommt hier auf eine Rate Ratio von 1,02 mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,82-1,28. Im ungünstigen Fall, dem oberen Ende des 95-Prozent-Konfidenzintervall, würden die ADHS-Medikamente das Risiko um 28 erhöhen.

Es käme dann laut den Berechnungen von Habel auf 1.000 Personenjahren in der Altersgruppe der 25- bis 44-Jährige zu 0,19 zusätzlichen Ereignissen. Da Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit dem Alter häufiger werden, käme es in der Altersgruppe der 45- bis 64-Jährigem bereits zu 0,77 zusätzlichen Ereignissen auf 1.000 Personenjahre. Die neuen Ergebnisse schließen deshalb ein kardiovaskuläres Risiko nicht vollständig aus.

Immerhin: Die Empfehlung, bei allen Patienten vor Therapiebeginn ein EKG anzufertigen, ist nach Ansicht von Shaw übertrieben. Der Editorialist fordert die Ärzte aber zu einer ausführlichen Anamnese und Untersuchung auf, um ein etwaiges Risiko nicht zu übersehen.

Auch die Entscheidung der FDA, die Medikamente nicht mit einem umrahmten Warnhinweis auf einen plötzlichen Herztod zu versehen, wie diese ein Gutachtergremium vor Jahren gefordert hatte, hat sich laut Shaw im Nachhinein als richtig erwiesen. Eine zweite Studie hat laut FDA keinen Anstieg der Schlaganfallhäufigkeit unter den erwachsenen ADHS-Anwendern gefunden.

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