Paracetamol: Blockade von Gap Junctions könnte Leberschäden verhindern

Montag, 16. Januar 2012

Boston – Die Blockade von Gap Junctions, kleinen Verbindungen zwischen den einzelnen Leberzellen, könnte möglicherweise das Ausmaß medikamentös-induzierte Leberschäden einschränken. Erste tierexperimentelle Daten mit einem „Leberprotektivum“ in Nature Biotechnology (2012; doi: 10.1038/nbt.2089) verliefen vielversprechend.

Gap Junctions sind kleine Kanäle, über die das Zytoplasma benachbarter Zellen in Verbindung steht. Beim Herzmuskel werden über diese Verbindungen elektrische Signale weitergegeben, die die Tätigkeit der einzelnen Muskelzellen koordinieren. In der Leber war die Funktion der Gap Junctions lange unbekannt.

Erst kürzlich wurde entdeckt, dass die kleinen Kanäle Immunsignale übermitteln. Dies spielt bei der Ausbreitung von Leberschäden beispielsweise nach Paracetamol-Überdosierungen eine Rolle. Die Schäden beginnen in der Regel in der Nähe der Zentralvenen und breiten sich dann langsam über das gesamte Lebergewebe aus. Zur Frustration der Ärzte schreitet der Leberschaden häufig auch dann noch fort, wenn das Hepatotoxin im Blut längst abgeflutet ist.

zum Thema Abstract der Studie Pressemitteilung des Massachusetts General Hospital

Eine Blockade der Gap Junctions könnte dies verhindern, wie Suraj Patel vom Massachusetts General Hospital in Boston und Mitarbeiter zeigen können. Die ersten Experimente haben die Forscher mit gentechnisch-modifizierten Mäusen durchgeführt. Den Tieren fehlte das Gen für Connexin (Cx) 32, dem hauptsächlichen Bestandteil der Gap Junctions. Dies verhinderte eine Signaltransduktion, und die Tiere überlebten eine Vergiftung mit Thioacetamid.

Im nächsten Schritt haben die Forscher nach Molekülen gesucht, die die Gap Junctions blockieren können. Sie identifizierten zwei (bereits bekannte) Cx 32-Inhibitoren. Die Vorbehandlung mit einem Cx 32-Inhibitor verhinderte, dass das Gift Thioacetamid zu einem tödlichen Leberversagen führte. Die Forscher haben die Experimente auch mit Paracetamol wiederholt, dessen Überdosierung zu den häufigen Ursachen für ein Leberversagen beim Menschen gehört.

Die Vorbehandlung mit dem Cx 32-Inhibitor verhinderte einen Leberschaden ebenso wie die gleichzeitige Überdosierung von Paracetamol und protektivem Cx 32-Inhibitor. Selbst wenn die Therapie erst drei oder sechs Stunden nach der Paracetamol-Überdosierung erfolgte, war noch eine protektive Wirkung nachweisbar.

Ob der Cx 32-Inhibitor auch beim Menschen die Leber schützen könnte und ob es besser wirkt als das derzeitige Antidot N-acetylcystein, ist derzeit noch unklar. Die Blockade der Gap Junctions könnte jedoch ein vielversprechender neuer Ansatz zur Entwicklung leberprotektiver Medikamenten sein.

Der Bedarf kann kaum unterschätzt werden, sind doch medikamenten-induzierte Leberschäden die häufigste Ursache für ein Leberversagen. Hepatotoxische Nebenwirkungen sind zudem der häufigste Grund für den Abbruch von klinischen Studien mit neuen Wirkstoffen. Immer wieder kommt es auch zu Marktrücknahmen von zugelassenen Medikamenten, nachdem es zu schweren Leberschäden gekommen ist. © rme/aerzteblatt.de