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Autismus: Genetische Vielfalt und väterliche Risiken

Donnerstag, 5. April 2012

New Haven/Seattle/Boston – Der klinischen Vielfalt autistischer Störungen scheint eine mindestens ebenso breite Streuung genetischer Ursachen zugrunde zu liegen. Drei unter hohem Aufwand betriebene Genstudien haben zwar eine Reihe potenzieller Autismus-Gene zu Tage befördert. Ein gemeinsamer genetischer Nenner war nur selten zu erkennen.

Das Spektrum autistischer Erkrankungen reicht vom frühkindlichen Autismus mit fehlender Sprachentwicklung und geistiger Behinderung bis hin zum Asperger-Syndrom, bei dem Störungen der sozialen Interaktion und Kommunikation mit sogenannten Inselbegabungen gepaart sein können. Eine gemeinsame Ursache dieser unterschiedlichen Erkrankungen erscheint unwahrscheinlich, aufgrund der ausgeprägten familiären Häufung werden jedoch große Anstrengungen unternommen, die zugrunde liegenden Gene zu finden. Die modernen Sequenzierautomaten machen dies heute zu vertretbaren Kosten möglich.

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So konnte das Team um Matthew State von der Yale Universität in New Haven alle proteinkodierenden Gene (Exom) von 928 Personen aus 238 Familien sequenzieren, in denen ein Kind an einer Autismusspektrumstörung (ASD) litt (Nature 2012; doi: 10.1038/nature10945). Die Forscher fanden 279 somatische „de-novo“ Mutationen, die bei den Eltern im Verlauf des Lebens entstanden und an die Kinder weitergegeben wurden.

Nur eine Mutation wurde in zwei nicht verwandten Kindern gefunden, was einen Zufall sehr unwahrscheinlich macht. Die Mutation im Gen SCN2A betrifft einen spannungsabhängigen Natriumkanal und ein Zusammenhang mit einer Entwicklungsstörung des Gehirns ist durchaus plausibel. Die Mutation dürfte jedoch nur bei einer Minderheit von Patienten mit ASD auftreten und nur eine von vielen Ursachen der Erkrankung sein.

Auch dem Team um Evan Eichler von der University of Washington in Seattle ist kein Glückstreffer einer Mutation gelungen, die viele Erkrankungen erklären würde (Nature 2012; doi: 10.1038/nature10989). Die Exom-Sequenzierung von 677 Personen aus 209 Familien mit einem ASD-Kind führte zwar zur Entdeckung von 248 de-novo-Mutationen, von denen 120 als schwerwiegend klassifiziert wurden.

Es handelte sich um Einzelfälle, die keine Basis für einen Gentest liefern. Eine Mutation befand sich im SCN1A-Gen, was eine gewisse Übereinstimmung mit den Daten der Yale-Gruppe darstellt. Der Gesamteindruck von Eichler ist, dass ASD sehr vielfältige genetische Ursachen haben. Hinzu kommen möglicherweise noch Umwelteinflüsse, die nicht Gegenstand der Untersuchung waren.

Da mit zunehmendem Alter der Eltern die Zahl der de-novo-Mutationen zunimmt, steigt auch das Risiko, sie an die Kinder weiterzugeben. Diese Gefahr scheint vor allem bei den Vätern zu bestehen. De-novo-Mutationen waren viermal häufiger als bei den Müttern.

Weitere de-novo-Mutationen hat die Autism Sequencing Collaborative Group um Mark Daly vom Broad Institute in Boston gefunden, die die Gene von 175 ASD-Patienten und ihre gesunden Eltern sequenziert hat (Nature 2012; doi: 10.1038/nature11011). Daly vermutet, dass neben SCN2A noch das Gen KATNAL2 und CHD8 als Autismus-Ursache infrage kommen.

Die Funktion von KATNAL2 ist nicht bekannt. CHD8 ist ein Transkriptionsfaktor, der sich auf das Chromatin, das „Verpackungsmaterial“ der DNA im Zellkern, auswirken soll. Mutationen könnten hier verhindern, dass für die Entwicklung des Gehirns benötigte Gene abgelesen werden. © rme/aerzteblatt.de

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