Medizin

Mutation schützt vor Alzheimer

Donnerstag, 12. Juli 2012

Reykjavik/St. Louis – Eine seltene Mutation, die die Bildung von Beta-Amyloiden im Gehirn herabsetzt, schützt Menschen im Alter vor der Entwicklung einer Alzheimer­demenz. Die Studie in Nature (2012; doi:10.1038/nature11283) bestätigt die Amyloid-Hypothese des Morbus Alzheimer und liefert Ansatzpunkte für neue Therapien, die nach den Erkenntnissen einer weiteren Studie im New England Journal of Medicine (2012; doi: 10.1056/NEJMoa1202753) frühzeitig erfolgen müsste.

Amyloid-Plaques sind ein zentrales pathologisches Merkmal der Alzheimer-Erkrankung. Es war jedoch unklar, ob sie der Verursacher sind oder nur die Folge eines anderen Krankheitsprozesses. Die Amyloid-Hypothese hat in den letzten Jahren Rückschläge erlitten. Denn alle Versuche, die Erkrankung durch Medikamente mit einem Angriff an den Amyloiden zu vermindern, sind gescheitert. Besonders spektakulär war 2002 der Abbruch einer Studie von Elan Pharmaceuticals. Die Therapie mit einem Impfstoff, der den Abbau der Alzheimer-Proteine durch körpereigene Antikörper induzieren sollte, hatte bei 5 Prozent der Patienten mit einer Meningoenzephalitis geendet.

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Die Plaques beim Morbus Alzheimer bestehen vor allem aus beta-Amyloiden. Sie entstehen durch enzymatischen Abbau des beta-Amyloid precursor protein (APP). Die Gruppe um Kari Stefansson von deCODE genetics in Reykjavik hat jetzt eine Mutation im APP entdeckt, die den Abbau von APO offenbar vermindert.

deCODE analysiert seit einigen Jahren das Erbgut der isländischen Bevölkerung, die wegen der geringen Bevölkerungszahl und der geografischen Lage einen sehr homogenen Genpool hat, was die Entdeckung von Varianten erleichtert. Die Forscher waren bei der Genomanalyse von 1.795 Isländern auf die Genvariante gestoßen. Es handelt sich um eine Punktmutation, die an Position 673 zum Aminosäureaustausch von Alanin zu Threonin führt.

Die Forscher screenten danach mehr als 70.000 Isländer auf die A673T-Mutation. Mit einer Prävalenz von 0,5 Prozent der isländischen Bevölkerung ist die Mutation relativ selten. Doch sie tritt bei Alzheimer-Patienten fünfmal häufiger auf als bei gesunden Gleichaltrigen. Genträger waren im Alter von 85 Jahren 7,5 mal häufiger ohne kognitive Einschränkungen. Die protektive Auswirkung einer APP-Mutation ist ein Novum. In den vergangenen Jahrzehnten wurden mehr als 30 Mutationen im APP-Gen entdeckt worden, die entweder keinen Einfluss auf die Erkrankung hatten oder die Entwicklung förderten.

Die protektive Auswirkung der A673T-Mutation dürfte nach den weiteren Untersuchungsergebnissen mit ihrer Position im APP-Protein zusammenhängen. Sie befindet sich in der Nähe der Stelle, an der das APP-Molekül enzymatisch gespalten wird. Das verantwortliche Enzym ist die Beta-Secretase 1 (BACE1). Die Mutation behindert diese Spaltung. In in-vitro-Experimenten war die Bildung von amylogenen Peptiden um 40 Prozent vermindert. Es steht damit weniger beta-Amyloid zur Bildung von Plaques zur Verfügung. Das ist ein schöner Beleg für die Amyloid-Hypothese des Morbus Alzheimer.

Ein noch schönerer Beweis wäre die Entwicklung von Medikamenten, die auch bei der Mehrzahl der Menschen, die nicht Träger der A673T-Mutation sind, die Ablagerung von Amyloiden verhindern würde. Dies könnte durch die Gabe von BACE1-Inhibitoren möglich sein, die sich bereits in der klinischen Entwicklung befinden. Ob diese Medikamente bei der manifesten Erkrankung noch eine Wirkung erzielen würden, bleibt abzuwarten. Sinnvoller wäre sicherlich ein präventiver Einsatz, doch der müsste sehr früh beginnen, wie die Erkenntnisse des Dominantly Inherited Alzheimer Network vermuten lassen.

Randall Bateman von der Washington University School of Medicine in St. Louis und Mitarbeiter haben 128 Angehörige von Patienten mit genetisch bedingten Varianten des Morbus Alzheimer untersucht. Da es sich um einen autosomal-dominanten Erbgang handelt, beträgt das persönliche Risiko der Kinder 50 Prozent. Die Studie zeigt, dass es bei den Betroffenen bereits 25 Jahre vor dem Manifestationsalter ihrer Eltern zu einem Abfall von Amyloid-beta 42 im Liquor kommt, der als frühestes Zeichen der Erkrankung gilt.

Etwa 15 Jahre vor dem vermutlichen Ausbruch zeigt die Positronen­emissions­tomo­graphie erste Ablagerungen im Gehirn an. Tau-Proteine, ein weiteres Merkmal der Alzheimer-Erkrankung, tauchen 15 Jahre vor der erwarteten Diagnose auf. Dann sind auch erste Zeichen einer Hirnatrophie in der Kernspintomographie erkennbar. Stoff­wechsel­störungen und erste Gedächtnisstörungen gehen der Diagnose um vermutlich 10 Jahre voraus – wenigstens bei den erblichen Demenzen, die oft bereits im relativ jungen Alter auftreten. Ob ähnliche Veränderungen auch bei der sporadischen Alzheimerdemenz im höheren Alter nachweisbar wären, ließe sich nur in sehr aufwendigen Langzeituntersuchungen feststellen.

Angehörige von erblichen Demenzformen sind aufgrund der von Bateman gefundenen Frühveränderungen Kandidaten für klinische Studien mit BACE1-Inhibitoren. Das Netzwerk kündigte den Beginn einer klinischen Studie an. Patienten mit sporadischer Erkrankung im Alter könnten derzeit mangels eines verlässlichen Screening erst relativ spät in die Studien eingeschlossen werden. Ob dies die Wirkung herabsetzt oder zunichte macht, wird sich in den klinischen Studien zeigen. © rme/aerzteblatt.de

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