Genom-Atlas sieht Kolon- und Rektumkarzinom als Einheit

Donnerstag, 19. Juli 2012

Boston – Trotz der Unterschiede in der Epidemiologie und der Therapie überwiegen auf genetischer Ebene die Gemeinsamkeiten von Kolon- und Rektumkarzinomen. Dies zeigt eine umfassende Genanalyse in Nature (2012; 487: 330-337), die auch auf neue Therapieansätze hinweist.

Nach dem Glioblastom (2008) und dem Ovarialkarzinom (2011) stellt das Cancer-Genome-Atlas-Projekt des US-National Cancer Institute jetzt die Ergebnisse zum Darmkrebs vor. Mit einem Aufwand von mehr als 100 Millionen US-Dollar pro Jahr sollen in den nächsten Jahren umfassende Genkartierungen von 20 Malignomen erstellt werden.

Für die aktuelle Analyse untersuchte das Team um Raju Kucherlapati von der Harvard Medical School in Boston 276 Karzinome aus unterschiedlichen Abschnitten des Darms. Ursprünglich waren die Forscher davon ausgegangen, dass sie auf deutliche Unterschiede zwischen Kolon- und Rektumkarzinom stoßen würden. Es zeigte sich jedoch, dass die beiden Krebserkrankungen genetisch kaum zu trennen sind. Kucherlapati schlägt deshalb vor, sie als Einheit zu betrachten.

Ein häufiges Kennzeichen beim Darmkrebs sind Tumoren mit einer auffällig hohen Zahl von Mutationen. Diese Hypermutationen sind vermutlich Folge einer defekten DNA-Reparatur. Von den jetzt untersuchten Tumoren zeigten 16 Prozent eine Hypermutation. Bei drei Viertel dieser Tumore lag eine sogenannte Mikrosatelliteninstabilität (MSI) vor. Mikrosatelliten sind repetitive Abschnitte der DNA. Ihre Anzahl ist bei der MSI entweder vermindert oder vermehrt. Dies hat eine lokale Verlängerung oder Verkürzung der DNA zur Folge. MSI sind vor allem von prognostischem Interesse. Ihre Anwesenheit zeigt eine vergleichsweise günstige Prognose an.

Von therapeutischem Interesse sind Mutationen in Genen, die das Krebswachstum fördern könnten. Die Forscher fanden 24 Gene, die bei einer größeren Anzahl von Tumoren mutiert waren. Viele waren bereits bekannt, andere wurden neu entdeckt. Inwiefern sie Angriffspunkt von neuen Therapien sind, wird jetzt Gegenstand von Studien sein.

Kucherlapati hebt die Bedeutung von ERBB2 hervor, das bei einigen Patienten mutiert sind oder vermehrt abgelesen werden. In vier Prozent der Tumoren wurde ERBB2 vermehrt gebildet. Bei diesen Tumoren könnte der monoklonale Antikörper Trastuzumab, der zur Behandlung des Mammakarzinoms zugelassen ist, eine Wirkung haben.

Ob dies der Fall ist, muss allerdings noch in klinischen Studien an Darmkrebspatienten mit einer vermehrten Expression von ERBB2 geprüft werden. Ein Erfolg ist nicht garantiert, wie die bisherigen Erfahrungen bei dem Krebsgen BRAF zeigen. Es wird ebenfalls von einigen Kolorektalkarzinome vermehrt exprimiert.

Die Therapieversuche mit BRAF-Inhibitoren, die beim Melanom gute Wirkungen erzielen, verliefen aber bisher enttäuschend. Ein weiterer Ansatz könnte der Insulin-like growth factor 2 (IGF2) sein, den einige Tumoren vermehrt bilden, und für den bereits Inhibitoren entwickelt wurden. Als weiteren viel versprechenden Angriffspunkt künftiger Therapien nennt Kucherlapati den WNT-Stoffwechselweg. Auch hier bleibt abzuwarten, ob die Erkenntnisse der Grundlagenforschung sich in effektive therapeutische Konzepte ummünzen lassen. © rme/aerzteblatt.de