De-novo-Mutationen erklären viele Herzfehler

Montag, 13. Mai 2013

New Haven – Viele schwere Herzfehler sind die Folge von sogenannten de-novo-Mutationen in Genen, die an der embryonalen Entwicklung des Herzens beteiligt sind. Dies ergab eine systematische Erbgut-Analyse in Nature (2013; doi: 10.1038/nature12141).

Mit einer Prävalenz von 0,8 Prozent gehören angeborene Herzfehler zu den häufigen Fehlbildungen. Die meisten treten sporadisch auf: Mutter und Vater sind dann frei von dem Herzfehler. Dies war auch bei den 362 Eltern-Kind-Trios der Fall, die das Team um Richard Lifton von der Yale School of Medicine in New Haven im US-Staat Connecticut untersucht hat.

Die Forscher verglichen das Genom des Kindes mit dem der Eltern. Dabei konzentrierten sie sich auf Gene, die in Herzmuskelzellen in größerer Menge exprimiert werden. Sie berücksichtigten nur Mutationen, die vermutlich zur Bildung eines defekten Proteins führen, beispielsweise weil die Ablesung in den Ribosomen vorzeitig abgebrochen wird, das Spleißen (Zusammenfügen verschiedener Einzelgene) gestört ist oder durch eine Leserasterverschiebung ein „unsinniges“ Protein entsteht.

Lifton fand solche Mutationen in mehreren hundert verschiedenen Genen, was nicht verwunderlich ist. De-novo-Mutationen entstehen während der Entwicklungsphase des Embryos. Der Grund kann ein Kopierfehler bei der Zellteilung sein oder die Einwirkung einer genotoxischen Noxe.

De-novo-Mutationen können an jedem Ort der DNA auftreten. Zu einem Herzfehler führen sie nur, wenn die ausgeschalteten Proteine an der Entwicklung eines funktionstüchtigen Organs beteiligt sind. Die Studie verspricht deshalb neue Einblicke in die Pathogenese der Erkrankungen. Die Ursache (Zufall oder Noxe) kann sie nicht klären.

Ein Drittel der de-novo-Mutationen greift laut Lifton in die Methylierung von Histonen ein. Die Histone sind Proteine im Zellkern. Sie werden auch als Verpackungseinheiten bezeichnet, da der lange DNA-Faden in ihnen platzsparend aufgewickelt ist. Die Methylierung der Histone beeinflusst maßgeblich, welche Gene abgelesen werden können.

Die von Lifton entdeckten Mutationen erklärten etwa 10 Prozent aller schweren Herzfehler. Ihre Bedeutung wurde durch den Vergleich mit einer Kontrollgruppe aus 264 Eltern-Kind-Trios gesichert, in denen die Kinder keine Herzfehler aufwiesen und bei denen die von Lifton beschriebenen de-novo-Mutationen 7,5-fach seltener gefunden wurden.

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