Medizin

Elf neue Alzheimer-Gene

Montag, 28. Oktober 2013

Cardiff/Lille – Die weltweit größte bisher zum Morbus Alzheimer durchgeführte Studie hat elf neue Risiko-Gene für die Spätform der Erkrankung ermittelt. Die Publikation in Nature Genetics (2013; doi:10.1038/ng.2802) verspricht neue Einblicke in die Pathogenese der Demenzerkrankung.

Bis 2009 war nur eine einzige Genvariante bekannt, das Apolipoprotein E-e4. Seither sind mit PICALM, CLU, CR1, BIN1, MS4A, CD2AP, EPHA1, ABCA7, SORL1 und TREM2 zehn weitere hinzugekommen. Sie sind das Ergebnis von genomweiten Assoziations­studien (GWAS), in denen die Gene von Patienten und Gesunden an einer Vielzahl sogenannter Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) verglichen werden. Der Erfolg dieser Studien hängt letztlich von der Anzahl der SNP (in der aktuellen Studie 7 Millionen) und der Größe der untersuchten Patientenkohorten ab.

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Vor zweieinhalb Jahren haben sich zwei US-amerikanische und zwei europäische Gruppen zum International Genomics of Alzheimer's Project (IGAP) zusammenge­schlossen. Das Team sammelte Gendaten von 17.008 Alzheimerpatienten, die mit 37.154 gesunden Kontrollen verglichen wurden.

Dies führte, wie das Team um Julie Williams von der Cardiff University und Philippe Amouyel vom Institute Pasteur in Lille jetzt vermelden, zur Entdeckung elf weiterer Risiko-Gene, die in einer zweiten Untersuchung an 8.572 Alzheimer-Patienten und 11.312 Gesunden bestätigt werden konnten (was ein Zufallsergebnis ausschließen soll).Für weitere 13 Gene fehlt diese Validierung noch.

Der Einfluss der einzelnen Gene auf die Erkrankung ist zwar gering – die Träger der einzelnen Genvarianten haben ein bis zu 24 Prozent erhöhtes oder zu 27 Prozent vermindertes Risiko auf die Erkrankung. Die Varianten befinden sich aber auf oder in der Nähe von bekannten Genen. Einige wie SORL1 und CASS4 bestätigen die Rolle von Amyloiden in der Pathogenese der Demenz. Andere wie CASS4 und FERMT2 betonen die Bedeutung von Tau-Fibrillen, die bei der Erkrankung ebenfalls im Gehirn akku­mulieren.

Gene wie HLA-DRB5/DRB1, INPP5D, MEF2C, CR1 und TREM2 wiederum betreffen die Immunantwort und Entzündungsreaktion, die ebenfalls eine Rolle spielen könnten (beispielsweise indem die Genvarianten den Abbau der Amyloide durch das Immunsystem einschränken). Bestätigt wurden Gene wie PTK2B, das einen Bezug zur Zellmigration hat oder SORL, das Lipidtransport und Endozytose (SORL1) beeinflusst.

Die Gene MEF2C und PTK2B wiederum greifen in die Synapsenfunktion im Hippocam­pus ein, einer für das Gedächtnis zentralen Region, oder sie betreffen wie bei CELF1, NME8 und CASS4 das Zytoskelett und den axonalen Transport. Das Gen INPP5D beeinflusst neben dem Knochenmark auch die Funktion der Mikroglia.

Die Studie lässt annehmen, dass viele Faktoren an der Pathogenese der Alzheimer­demenz beteiligt sind. Mitautor Gerard Schellenberg von der Perelman School of Medicine in Philadelphia hebt die HLA-DRB5/DRB1-Regionen hervor, die in anderen Untersuchungen auch mit der multiplen Sklerose und dem Morbus Parkinson in Verbindung gebracht wurden, was möglicherweise auf neue Verwandtschaften zwischen den Krankheiten hinweise. Ob sich daraus einmal krankheitsübergreifende Therapie­ansätze ergeben, wie sie beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen existieren, ist jedoch völlig offen. © rme/aerzteblatt.de

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