Medizin

Hämophilie A: Genveränderte Thrombozyten setzen Faktor VIII frei

Mittwoch, 20. November 2013

Milwaukee – US-Forscher haben mit Hilfe einer Gentherapie zwei Hunde von einer Hämophilie A geheilt. Das Gen wurde laut dem Bericht in Nature Communications (2013; doi: 10.1038/ncomms3773) so in Stammzellen integriert, dass die Thromboyzten im peripheren Blut den Faktor VIII nur am Ort einer Verletzung freigeben.

Die meisten Ansätze zur Gentherapie der Hämophilie versuchen die korrekte Kopie des defekten Gens in der Leber zu platzieren, dem Produktionsort der Gerinnungsfaktoren. Ihr Mangel ist Ursache der Bluter-Krankheiten. Dieser Ansatz wurde bei der Hämophilie B bereits vor drei Jahren klinisch erprobt. In London wurden damals sechs Patienten mit Hämophilie B behandelt.

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Sie erreichten nach der Gentherapie allerdings nur 3 bis 11 Prozent der physiologischen Faktor IX-Konzentrationen (NEJM 2011; 365: 2357-65). Für viele Verletzungen ist dies ausreichend, und die Patienten sollen, wie Amit Nathwani vom University College London kürzlich auf einer Fachtagung in Madrid versicherte, auch heute noch Faktor IX produzieren. Ob sich die Gentherapie allerdings in der Praxis durchsetzen wird, ist ungewiss.

Das Team um David Wilcox vom Medical College of Wisconsin in Milwaukee wählte bei der Hämophilie A einen anderen Ansatz. Zusammen mit Wissenschaftlern aus Frankreich integrierten die US-Forscher in einem Hundemodell die Genkopie in hämatopoetische Stammzellen. Aus ihnen entstehen im Knochenmark unter anderem die Megakaryozyten, die Vorläuferzellen der Thrombozyten.

Wilcox ist es nun gelungen, die Megakaryozyten genetisch so zu manipulieren, dass sie den Gerinnungsfaktor VIII bilden und in den Alpha-Granula speichern. Die Granula sind auch in den Thromboyzten enthalten, die sich im Knochenmark von den Megakaryozyten abschnüren. Im peripheren Blut setzen die Thrombozyten im Fall einer Gefäßverletzung den Inhalt der Alpha-Granula dann genau dort frei, wo eine Blutgerinnung erforderlich ist.

Zwei von drei Hunden, bei denen die Gentherapie technisch gelang, waren auch zweieinhalb Jahre nach der Gentherapie noch vor schweren Blutungen geschützt, obwohl ihre Leber keinen Faktor VIII mehr bildete, und die Plasmakonzentrationen für einen Schutz zu gering waren.

Im Fall einer Gefäßverletzung wurden die Blutungen durch die von den Thromboyzten freigesetzten Gerinnungsfaktoren gestoppt. Wilcox hofft, dass der neue Therapieansatz die Gefahr einer Bildung von Antikörpern gegen die Gerinnungsfaktoren minimiert, die häufig die Substitutionstherapie der Hämophilie erschweren.

Ein möglicher Nachteil der Therapie ist die sogenannte Konditionierungstherapie. Sie ist erforderlich, damit die infundierten Stammzellen sich im Knochenmark dauerhaft ansiedeln können. Diese Nische kann durch eine Bestrahlung oder durch eine Chemotherapie geschaffen werden. Wilcox wählte eine Chemotherapie mit Busulfan, das die körpereigenen Knochenmarkzellen teilweise zerstörte.

Diese Therapie ist nicht ohne Risiken für den Patienten. Wilcox hofft allerdings auf eine relativ schonende Konditionierung. Dies gelang bei den Hunden. Auch die Folgen waren begrenzt. Ein Tier brachte gesunde Welpen zur Welt. Inwiefern die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, dürfte jedoch zunächst Gegenstand sorgfältiger klinischer Studien sein. Erst nach deren Erfolg käme die Gentherapie für eine breitere Anwendung infrage. Experten rechnen damit, dass dies noch mindestens zehn Jahre dauern wird.

© rme/aerzteblatt.de

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