Medizin

Hepatitis C: Orale Therapie mit höchsten Heilungschancen

Donnerstag, 16. Januar 2014

Baltimore – Die Kombination aus Daclatasvir plus Sofosbuvir, zwei neue direkt wirkende DAA-Wirkstoffe, hat in einer randomisierten klinischen Studie im New England Journal of Medicine (2014; 370: 211-221) innerhalb von 24 Wochen fast alle Hepatitis C-Infektionen beseitigt. Die Therapie verspricht auch Patienten mit Genotyp 1, die auf die ersten beiden DAA-Medikamente nicht ansprachen, eine Heilung auch ohne die früheren Standardmedikamente Peg-Interferon alfa und Ribavirin.

Mit Telaprevir (Incivek®) und Boceprevir (Victrelis®) wurden 2011 die ersten DAA-Wirk­stoffe (direct-acting agent) eingeführt. Beide greifen gezielt in die Replikation des Hepatitis C-Virus. Beide müssen allerdings noch mit den früheren Standardmedi­kamenten Peg-Interferon alfa und Ribavirin kombiniert werden, ohne dass die beschwerliche Dreierkombination eine Heilung verspricht.

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Viele Patienten brechen die Therapie frühzeitig ab, weil die wöchentlichen Interferon-Injektionen umständlich und die Nebenwirkungen beschwerlich sind, und selbst nach 44 Wochen Therapie keine anhaltende virologische Response (SVR) garantieren, da es häufig zu Resistenzen gegen die beiden Proteasehemmer kommt.

Telaprevir und Boceprevir sind jedoch nur die ersten „Prototypen“ einer langen Reihe von weiteren DAA, die in unterschiedliche Abläufe der Virusreplikation eingreifen. In den USA wurde im Dezember mit Sofosbuvir von Gilead (als Sovaldi) der erste HCV NS5B Polymerase-Inhibitor zugelassen, der nach einer positiven Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) demnächst auch in Deutschland eingeführt werden dürfte.

In absehbarer Zeit dürfte mit Daclatasvir von Bristol-Myers Squibb der erste HCV NS5A Replikationkomplex-Inhibitor folgen. Damit eröffnet sich die Möglichkeit – analog zur antiretroviralen Therapie von HIV – die HCV-Viren von unterschiedlichen Seiten gleichzeitig anzugreifen. Bei HIV erzielt dies nur bei fortgesetzter Therapie eine effektive Viruselimination. Bei HCV ist – wegen der fehlenden Versteckmöglichkeiten der Viren – eine vollständige Eradikation möglich, wofür die SVR (keine Virusreplikation 12 Wochen nach dem Ende der Therapie) ein etablierter Marker ist.

Kombination von Daclatasvir plus Sofosbuvir erfolgreich
Die Studie AI444-040 hat die Kombination von Daclatasvir plus Sofosbuvir in verschie­denen Schemata (teilweise mit Ribavirin, aber immer ohne Interferon) an 211 Patienten untersucht. Die jetzt von Mark Sulkowski von der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore und Mitarbeitern vorgestellten Ergebnisse dürften die Erwartungen vieler Experten übertroffen haben.

Im Zentrum der offenen Studie stand die Behandlung von Patienten mit dem in Europa und den USA dominierenden Genotyp 1. Er wurde durch die frühere Standardkombi­nation aus Peginterferon alfa und Ribavirin nur zu etwa 40 Prozent geheilt (SVR). Die zusätzliche Gabe von Telaprevir oder Boceprevir hat zwar zu einer deutlichen Steigerung geführt.

Erst mit Daclatasvir plus Sofosbuvir wird jedoch so etwas wie eine verlässliche Heilungschance möglich. Die SVR-Raten betrugen in der aktuellen Studie 98 Prozent und zwar sowohl bei nicht-vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten, die unter der Tripelkombination mit Telaprevir oder Boceprevir keine SVR erreicht hatten.

Die neue Zweierkombination war auch bei Patienten mit Genotype 2 (SVR: 92 Prozent) und Genotyp 3 (SVR 89 Prozent) effektiv. Sie heilte den in den USA dominierenden Subtyp 1 a (SVR :98 Prozent) ebenso zuverlässig wie den in Europa, Japan und China häufigen Subtyp 1b (SVR 100 Prozent). Auch die Varianten im Immungen IL28B hatten keinen wesentlichen Einfluss auf die Therapieergebnisse.

Die neue Kombination erwies sich zudem als sicher, soweit dies nach der Behandlung einer begrenzten Zahl von Patienten beurteilt werden kann. Nur zwei Patienten brachen die Therapie ab (einer wegen Fibromyalgie, ein anderer wegen eines Schlaganfalls). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Nausea. Die müssen sie aber längstenfalls über 12 Wochen erdulden. Die Verträglichkeit ist damit deutlich besser als unter der Therapie mit Peginterferon alpha (Fatigue, Depressionen) und Ribavirin (Anämie).

Orale Einnahme einmal täglich
Ein weiterer Vorteil ist die orale Verfügbarkeit der beiden neuen Wirkstoffe. Beide müssen nur einmal täglich eingenommen werden, was die Pillenlast von vormals 18 Tabletten am Tag auf 2 senkt. Im Prinzip wäre eine Tablette täglich möglich, wenn sich die beiden Hersteller einigen könnten, was nicht zu erwarten ist. (Gilead hat allerdings mit Ledipasvir einen HCV NS5A Protein-Inhibitor in der Pipeline, der mit Sofosbuvir kombiniert werden könnte, Ledipasvir ist ebenfalls noch nicht zugelassen).

In der Pressemitteilung gerät Sulkowski angesichts der sich eröffnenden Perspektiven ins Schwärmen. Wenn alle Infizierten sich behandeln ließen, könnten die Spätfolgen der Erkrankung wie Leberzirrhose und Leberkarzinome vermieden werden und die Wartelisten für Lebertransplantationen würden entlastet. Voraussetzung wäre allerdings, dass sich alle Menschen testen ließen, die sich vor 1990 durch Blutprodukte angesteckt haben könnten. Die US-Centers for Disease Control and Prevention haben bereits 2012 alle Babyboomer aufgefordert, sich testen zu lassen.

Für das Gesundheitswesen ergeben sich neue Belastungen. Die Kosten von Sovaldi in den USA werden vermutlich 1.000 US-Dollar betragen – pro Tablette. Das ergibt 84.000 US-Dollar pro Therapiezyklus. Daclatasvir dürfte vermutlich ebenfalls nicht zum Discountpreis zu haben sein. Die Kosten für die Synthese von Sofosbuvir sind vergleichsweise gering. Der hohe Preise ist Folge von Spekulationen im Vorfeld der Zulassung. Gilead hat im Januar 2012 für die Rechte an Sofosbuvir nicht weniger als 11,2 Milliarden US-Dollar bezahlt. © rme/aerzteblatt.de

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