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Herz-Kreis­lauf-Prävention: Kritische Zwischenbilanz zur Polypille

Donnerstag, 17. April 2014

London – Die von einem britischen Präventionsmediziner vorgeschlagene Polypille, eine fixe Kombination aus Antihypertonika, Cholesterinsenker, Folsäure und ASS, hat in klinischen Studien noch nicht überzeugt. Meta-Analytiker geben in der Cochrane Library (2014; doi: 10.1002/14651858.CD009868.pub2) keine Empfehlung ab.

Die Polypille ist die Erfindung von Nichola Wald, dem Gründer und langjährigen Leiter des Wolfson Institute of Preventive Medicine in London. Er schlug 2003 im British Medical Journal vor, ohne Screening oder Auswahl allen Menschen über 55 Jahre eine Polypille zu verschreiben. Sie sollte neben einem Statin und drei Antihypertensiva, alle in der halben Standarddosis, noch 0,8 mg Folsäure und 75 mg Acetylsalicylsäure (ASS) enthalten. Wald kam damals in einer Analyse (von randomisierten Studien und epidemiologischen Untersuchungen) zu dem Ergebnis, dass die Polypille die Rate von Herz-Kreislauf-Erkrankungen um 80 Prozent senkt und die Lebenserwartung um 11 Jahre verlängert.

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Der von Wald verbreitete Optimismus erwies sich allerdings nicht als ansteckend, und bisher hat keine Pharmafirma die Polypille auf den Markt gebracht. Die wenigen rando­misierten Studien, die zur Primär- oder Sekundärprävention durchgeführt wurden, konnte die Vorhersagen von Wald bisher nicht bestätigen, wie eine aktuelle Meta-Analyse von neun Phase-II-Studien mit 7.047 Teilnehmern zeigt, die die ebenfalls in London ansässige Cochrane Heart Group um Mark Huffman jetzt veröffentlicht hat.

Nicht ohne Nebenwirkungen
Das Team kommt zu dem Ergebnis, dass die Polypille den systolischen Blutdruck um 7,05 mmHg senkt, was durchaus ein beachtlicher Wert ist. Das Gesamtcholesterin fiel dagegen nur um 0,75 mmol/l. Ob dies zusammen mit der Einnahme von ASS und Folsäure auf Dauer das Herzkreislaufrisiko senkt, lässt sich nach einer Studiendauer von sechs Wochen bis 15 Monaten noch nicht beurteilen. Fest steht aber, dass die Polypille nicht ohne Nebenwirkungen bleibt: Von 1.000 Personen, die sie einnahmen, klagten 55 mehr als im Placebo-Arm über Nebenwirkungen. Der Unterschied bei den Therapieabbrüchen betrug 25 auf 1.000 Patienten.

Huffman betont, dass die neun Studien sehr „heterogen“ waren und deshalb aus dem Vergleich noch keine größeren Schlüsse gezogen werden können. Weitere Erkenntnisse werden für das nächste Jahr erwartet. Dann sollen dem Vernehmen nach die Ergebnisse aus sechs laufenden Studien vorgestellt werden. © rme/aerzteblatt.de

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Sonntag, 20. April 2014, 22:27

"Polypille" keine echte "Erfindung" von Nicholas Wald!

In diesem Fall muss ich den Meta-Analytikern der Cochrane Library
2014; doi: 10.1002/14651858.CD009868.pub2
unbedingt Recht geben: Es gibt k e i n e validen, beleg- oder reproduzierbaren Empfehlung für eine "Polypille", wie sie Nicholas Wald mit seinem forschenden Bruder David glaubt, erfunden zu haben.

Beide erhielten allerdings europäische und kanadische Patente für Kombinationspillen zur Prävention kardiovaskulärer Krankheiten. Doch insbesondere der vorgeschlagene Einschluss von F o l s ä u r e offenbart grundlegende hämatologische Wissenslücken: Primärpräventions-Kandidaten mit einer unerkannt-akzidentellen perniziösen Anämie dürfen Folsäure niemals o h n e Vitamin B12 bekommen, weil sonst irreversible neurologische Schäden drohen. Eine zwar sehr seltene, aber dennoch relevante Erkrankung und absolute Kontraindikation.

Ein Kombinationspräparat aus Acetylsalicylsäure (ASS), Simvastatin und einem ACE-Hemmer, wahlweise kombiniert mit einem Betablocker oder Diuretikum und Folsäure als tägliche „Polypille“ soll „die Prognose bei Patienten mit kardiovaskulärem Hochrisikoprofil verbessern“, so z. B. der Pharmakologe und Toxikologe am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Prof. Dr. Thomas Eschenhagen. „Zudem ist die Kombination dieser Substanzen aus pharmakologischer Sicht relativ unkritisch, Interaktionen sind nicht zu befürchten.“, wird irreführender Weise behauptet.

Doch wie sieht es mit dem Evidenzgrad der „Polypille“ in der P r i m ä r-Prävention aus? Gibt es harte Endpunktdaten, die eine signifikante Reduktion von Morbidität und Mortalität in kontrollierten Studien nachweisen? Die aktuelle wissenschaftliche Literatur betreibt ein „topside down“, d. h. man beschäftigt sich eher mit Galenik, Verträglichkeit und Therapietreue, b e v o r überhaupt ein Evidenzgrad 1 A oder B in der Primärprävention mit der „Polypille“ erreicht wird.

Ein ziemlich nichtssagendes Editorial im Journal of the American Medical Association (JAMA) von Gaziano JM, et al. vom 4. September 2013 mit dem Titel: „Progress With the Polypill?“ wird als neue Erkenntnis verkauft. Es beschreibt mit blumigen Worten die Notwendigkeit, die "Polypille" müsse erst mal Effizienz, Effektivität u n d Wirksamkeit in prospektiven, randomisierten Studien beweisen und zweifelsfrei belegen.

Denn die empirische Arbeit von Thom S, et al mit dem Titel: ”Effects of a Fixed-Dose Combination Strategy on Adherence and Risk Factors in Patients With or at High Risk of CVD - The UMPIRE Randomized Clinical Trial” in derselben JAMA-Ausgabe (JAMA. 2013; 310(9):918-929) belegt n i c h t etwa hochsignifikant die wirksame Reduktion von kardiovaskulären Risiken mit harten Endpunktdaten, sondern lediglich die Verbesserung von Compliance und Adhärenz bei Risikopatienten, die statt 4 Einzelpräparaten ein einziges Kombipräparat einmal täglich einnehmen.

Thom et al. prüften die Kombination von 75 mg ASS, 40 mg Simvastatin und 10 mg Lisinopril, kombiniert mit 50 mg Atenolol oder 12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCT) o h n e Folsäure. 2.000 Teilnehmer der Ein-Pillen-Interventionsgruppe hatten entweder schon ein kardiovaskuläres Ereignis hinter sich oder ein hohes kardiovaskuläres Risiko. Eine Kontrollgruppe von 1.000 Teilnehmern wurde von ihren Hausärzten weiter mit Einzelpräparaten behandelt. Wie zu erwarten, waren Adhärenz, Compliance und Kontinuität mit der Einzeldosis- „Polypille“ signifikant besser als mit vier verschiedenen Präparaten. Dies beinhaltete allerdings k e i n e Aussagen zu harten Endpunkten.

Wald et al. [Wald D.S., et al.: Randomized polypill crossover trial in people aged 50 and over.] haben 2012 eine Polypille für die Primärprävention vorgeschlagen. Im Intro zu ihrer Publikation hieß es verhalten ["A Polypill is proposed for the primary prevention"...]. Doch dann die zentrale Botschaft: Ihre Effektivität ist unsicher ["Its efficacy in reducing cholesterol and blood pressure is uncertain"]. Die Schlussfolgerungen um klassische Surrogat Parameter wie RR-und LDL-Senkung statt harter Endpunkte hören sich vage an. ["The Polypill resulted in the predicted reductions in blood pressure and LDL cholesterol. Long term reductions of this magnitude would have a substantial effect in preventing heart attacks and strokes."]. W ü r d e n einen substanziellen Effekt haben, heißt es da im 'Konjunktivus irrealis'. Aber von einem Beweis der Reduktion von Morbidität und Mortalität ist die Methodik dieser Studie meilenweit entfernt.

Eine frühere Untersuchung o h n e überzeugende Effizienz und Effektivität wurde schon von Prof. Salim Yusuf von der kanadischen McMaster-Universität publiziert. Dort wurden die kardiovaskulären Ereignisraten von 5,3 Promille (Placebogruppe) auf 2,65 Promille (Verumgruppe) gesenkt. Also einen Unterschied von 2,65 Promille. Das war dann im Klartext die fragwürdige „Halbierung des kardiovaskulären Risikos“ nach 3 Monaten.

Der eingangs zitierte Dr. Simon Thom hatte auf dem Kongress der "American Heart Association" (AHA) 2012 die UMPIRE-Studie (Use of Multidrug Pill in Reducing cardiovascular Events) vorgestellt: An 23 Zentren in Indien und nur drei Zentren in Europa wurde die "Polypille" bei Patienten getestet, welche zu 88 Prozent bereits eine (kardio)-vaskuläre Vorerkrankung aufwiesen: Also gar keine echte "Primärprävention. Doch auch diese Darstellung berichtete nur von Surrogat-Parametern und mied die Beschreibung harter Endpunktdaten.

Paradebeispiel für trügerische bis irreführende Publikationen ist: “An International Randomised Placebo-Controlled Trial of a Four-Component Combination Pill (“Polypill”) in People with Raised Cardiovascular Risk” (PLoS ONE 6(5): e19857. doi:10.1371/journal.pone.0019857) vom 25. Mai 2011. Dort wurden reduzierte kardiovaskuläre Ereignisraten lediglich in der Theorie auf Grund der beiden gemessenen Surrogat-Parameter systolischer Blutdruck und LDL-Senkung [„SBP and LDL-cholesterol“] von der „PILL Collaborative Group“ unter der Federführung von James M. Wright, University of British Columbia, Canada, v i r t u e l l auf deren langfristigen klinischen Nutzen heruntergebrochen.

Weltweit arbeiten einige Arbeitsgruppen für die Pharmaindustrie an der globalen Vermarktung einer "Polypille" mit oder ohne Folsäure. Nicholas Wald hält mit seinem bereits zitierten forschenden Bruder David (D. S. Wald et al.) europäische und kanadische Patente für Kombinationspillen zur Prävention kardiovaskulärer Krankheiten. Die indische Pharmafirma Cipla stellte ihnen Studienmedikationen zur Verfügung.

Weitere “Polypille”-Forschergruppen sind: Dr. Salim Yusuf (McMaster University, Hamilton, Ontario/CAN), der mit der indischen Firma Cadila Pharmaceuticals kooperiert.

Ein australisches Konsortium unter Dr Anthony Rodgers (George Institute for Global Health, Sydney) arbeitet in Australien mit den in Indien ansässigen Reddy's Laboratories zusammen.

Ein spanisches Team, angeführt von Dr. Valentin Fuster vom Mount Sinai Medical Center, New York, kooperiert mit der spanischen Pharmafirma Ferrer.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
kairoprax
am Freitag, 18. April 2014, 10:20

Wald & Laws Idee ist eine Steinzeitmedizin


Der Artikel von Wald und Law „a strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%“ im BMJ vom 28.Juni 2003 zeigt so deutlich wie kaum ein anderer Artikel zuvor, daß es offenbar zwei Arten von kardialer Prävention gibt. Die Autoren haben eine hypothetische Pille erdacht, die aus 6 Komponenten besteht, einem Statin, einem ACE-Hemmer, einem Thiazid, einem ß-Blocker, ASS und Folsäure. Mit dieser Kreation, die sie „Polypill“ nennen, rechnen sie vor 80% aller kardialen Ereignisse und gar 86% aller Schlaganfälle verhindern zu können.

Zahlen ohne Basis, reine Spekulation!

Voraussetzung sei, daß alle Risikopatienten und alle über 55-Jährigen die Poly-Pill einnehmen. Von der täglichen Einnahme dieser Pille würden 1/3 der Patienten direkt profitieren und im Durchschnitt sollten 11 infarktfreie Jahre zu gewinnen sein. Je älter die Patienten seien, desto größer sei der Nutzen der Therapie. Die Methode wäre, wie es scheint, sicher und keine andere Methode in der westlichen Welt könnte auf dem Feld der Gesundheitsvorsorge einen größeren Einfluß haben. Auch zu den Nebenwirkungen äußern sich die Autoren und taxieren sie mit maximal 10 % als so gering ein, daß der Gesamtnutzen für die Population nicht wesentlich geschmälert wäre.

Wie es heißt ist ein Patent auf die Polypill bereits angemeldet und laut einem 2003er STERN-Bericht würden sich die Tageskosten auf 1.55 Euro belaufen.

So unschlagbar gut die Therapieerfolge vorgerechnet werden, so radikal soll auch der Weg dorthin verfolgt werden. Aus der Erkenntnis, daß viele Studien keinen Unterschied fanden in der kardioprotektiven Cholesterinsenkung, wenn hohe oder niedrige Blutdrucke vorlagen oder wenn ASS genommen wurde oder nicht, schließen die Autoren, daß es unerheblich ist klinische Parameter zu messen.

Eine Verkennung, denn eigentlich müßte man eher Zweifel an der Cholesterinsenkung zur Prophylaxe bekommen, oder nicht?

Individuelle Schwankungen solcher Messungen, so Wald wörtlich, könnten eher geeignet sein, das Gesamtergebnis zu verschleiern. Bei der Überwachung von Nebenwirkungen könnte im schlimmsten Fall die Beendigung der Therapie einen Wiederanstieg der koronaren Ereignisse hervorrufen.

Es sei Zeit, daß man davon abgehe, individuell die Risikofaktoren zu bestimmen und nach denen die Behandlung auszurichten. Der westliche Lebensstil bedrohe uns alle mit hohen kardialen Risiken. Mit der Polypill sei deshalb viel zu gewinnen und wenig zu verlieren. Allein die konsequente Einnahme zähle.

Wald und Law malen ein düsteres Bild der konventionellen Prävention.

Diese sei praktisch gescheitert. Kardiovaskuläre Erkrankungen könnten zwar verhindert werden, aber die notwendigen Änderungen der Diät und Lebensweise in unserer westlichen Welt seien in kurzer Zeit nicht machbar. So sei auch die Trennung der zu behandelnden Menschen in Männer und Frauen, in Raucher und Nichtraucher zu teuer und zu aufwendig und würde wenig weitere Erkennnisse liefern. Pauschal solle stattdessen die Polypill eingenommen werden von allen, die davon profitieren könnten, und grundsätzlich von allen über 55-Jährigen, denn im Gegensatz zum Rauchen oder zur Prävalenz der Risiken bei Männern, akzeptieren Wald und Law lediglich das Alter als Faktor, mit der Begründung, daß 96% aller Ischiämietodesfälle nach dem 55.Lebensjahr eintreten.

So radikal hat bislang noch keine Veröffentlichung brechen wollen mit der konventionellen Prävention kardialer Ereignisse, die sich auf Rauchverzicht, Bewegung und Gewichtsreduktion bezieht. So radikal hat aber auch noch keine Veröffentlichung dem Verzicht auf individuelle und an Normalwerten orientierte Therapien das Wort geredet.

Wald und Law brechen auch mit der gängigen Vorstellung, daß sich in Kombinationspräparaten die Nebenwirkungen potenzieren. Sie behaupten, eine Kombinationsbehandlung würde größeren Erfolg haben und weniger Nebenwirkung als der Einsatz von nur einem oder zwei Stoffen.

Der Weg zur überwiegenden Verordnung von Monosubstanzen in Deutschland allerdings war ein Resultat der zunehmenden Neben- und Wechselwirkungen, je mehr Stoffe in einer Tablette enthalten sind.

Neuland wäre auch die Kombination von 3 Stoffen, die bislang überwiegend präventiv benutzt wurden mit 3 potenten kurativen Therapeutika.

Der Verzicht schließlich auf jegliche Messung individueller Parameter und auf eine Überwachung der Nebenwirkungen, wäre eine Medizin unter alleiniger Beachtung der Risikoentwicklung in der Gesamtpopulation und würde eine Individualmedizin ausschließen.

Hier wird der Versuch gemacht, auf dem Boden einer pessimistischen Analyse eine Pauschallösung zu bieten, die 80% des verlorenen Terrains zurückgewinnen soll. Selbst wenn Wald und Law recht hätten, dieser Weg wäre eine Kapitulation. Ihn überhaupt in Betracht zu ziehen ist schädlich für die Motivationsarbeit, die hinter der echten Prävention steckt.

Die Waldsche Strategie weist eine Ungereimtheit nach der anderen auf.

Daß eine Kombinationspille weniger Nebenwirkungen aufweisen soll als die Einzelstoffe, ist eine unbewiesene Behauptung, die den gängigen Erfahrungen widerspricht.

Die Auswahl der 6 Stoffe ist willkürlich, Wald und Law meinen sogar, dass andere (Calcium-Antagonisten und Angiotensin-II-Blocker) weniger Nebenwirkungen haben würden.

Auch Walds Schätzung, dass sich die Nebenwirkungen auf 15% beziffern lassen, ist spekulativ. Wenn Schätzungen reichten, könnte der Pharmamarkt auf klinische Studien verzichten.

Es wird behauptet, es sei gleich, auf welche Weise ein Risikoparameter gesenkt wird. Wenn dem so wäre gäbe es keine Mittel erster, zweiter oder dritter Wahl.

Mathematisch-statistisch begehen Wald und Law denselben Fehler, den die meisten der jüngeren Lipidstudien machen, indem sie das relative Risiko angeben. Offenbar ohne es wahrzunehmen, schreiben sie an einer Stelle, das kardiovaskuläre Todesrisiko bei den Patienten mit einem bereits durchgemachten Herzinfarkt betrage etwa 5%, und geben trotzdem an, die Risikominderung bewege sich für die Statinbehandlung bei 61%. Da 5% bereits die Schwelle der Irrtumswahrscheinlichkeit sind, ist jede Angabe von Bruchteilen davon sinnlos.

Ein weiterer Irrtum ist die Aussage, die über 55-Jährigen würden durchweg profitieren, weil 96% aller Infarkte sich jenseits dieses Alters abspielen. Alle Studien zu diesem Thema haben gezeigt, dass eine Statinversorgung jenseits des 55. Lebensjahrs keinen kardioprotektiven Nutzen bringt und im Gegenteil gefährlich ist.

Während diese handwerklichen Fehler im Umgang mit Zahlen leider immer öfter begangen werden, haben Wald und Law mit der Addition des Nutzens der einzelnen Bestandteile ihrer Polypill es geschafft eine neue Form des Falschrechnens zu erzeugen.

Das Modell von Wald und Law ist mathematisch unsolide.

Seine Umsetzung wäre die Abschaffung der Individualmedizin. Die Idee, einen Paradigmenwechsel von der einzig wahren Prävention weg einzuschlagen, wäre ein medizinischer Rückschlag ohne Beispiel. Der einzige wirkliche Nutzen, den man aus der Studie ziehen mag ist der, dass sie uns einen Eulenspiegel vorhält, wie sehr wir uns schon auf einem falschen Weg in eine falsche Art der Prävention befinden - zurück in die Steinzeit

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