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Niacin: Publikation der HPS2-Thrive-Studie beziffert Toxizität

Donnerstag, 17. Juli 2014

Oxford – Das B-Vitamin Niacin (Nicotinsäure), über mehr als 50 Jahre ein geschätzter Lipidsenker, kann zwar die Cholesterinwerte über eine Statintherapie hinaus verbessern. Eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen, das eigentliche Ziel der Therapie, war in der HPS2-Thrive-Studie jedoch nicht erkennbar. Die Publikation im New England Journal of Medicine (2014; 371: 203-212) macht jetzt erstmals detaillierte Angaben zu den Komplikationen, die Anfang letzten Jahren zur Marktrücknahme von Tredaptive geführt haben.

Dass Niacin den Cholesterinwert senkt, wurde bereits 1955 entdeckt. Bis zur Einführung der Statine Ende der 1980er Jahre war es praktisch das einzige Mittel (Fibrate senken nur den Triglyzeridwert). Bei den meisten Patienten war Niacin wegen des Flushings, einer Rötung der Haut durch Erweiterung der Blutgefäße, nicht beliebt. Der Hersteller Merck (in Deutschland MSD) hatte Niacin in dem Präparat Tredaptive deshalb mit dem Prostaglandin-Antagonisten Laropiprant kombiniert, der ein Flushing verhindert.

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Die Erwartungen waren hochgesteckt, da Niacin nicht nur wie die Statine den „schlechten“ LDL-Cholesterinwert senkt. Es kommt darüber hinaus auch zu einer Steigerung des „guten“ HDL-Cholesterins, was durch Statine nicht erreichbar ist. Außerdem hatten erste Studien gezeigt, dass Niacin die LDL-senkende Wirkung von Statinen noch verstärken kann. Der Hersteller Merck ließ deshalb in der HPS2-THRIVE-Studie (Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) prüfen, ob Tredaptive die Häufigkeit von schweren kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkt, koronare Todesfälle, Schlaganfälle, arterielle Revaskularisierung) senkt.

An der Studie nahmen an mehr als 240 Zentren in Großbritannien, China und Skandinavien 25.673 Patienten teil, die bereits an einer präexistenten okklusiven Gefäßerkrankung (Herzinfarkt, zerebrovaskuläre Atherosklerose, periphere arterielle Verschlusskrankheit) oder einem Diabetes mellitus litten und deshalb ein erhöhtes Risiko auf ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis hatten.

Das Team um Jane Armitage von der Universität Oxford hatte erwartet, dass die Reduk­tion des LDL-Cholesterins um zusätzliche 10 mg/dl die Rate der kardiovaskulären Ereignisse um 5 bis 6 Prozent senken würde. Der Anstieg des HDL-Cholesterins um 6 mg/dl sollte die Rate zusätzlich noch einmal um 4 bis 5 Prozent senken. Doch die erhoffte summarische kardioprotektive Wirkung um etwa 10 Prozent, die Tredaptive zu einem evidenzbasierten Konkurrenten der Statin-Therapie gemacht hätte, blieb aus.

Die Inzidenz schwerer kardiovaskulärer Ereignisse war nach 3,9 Jahren Therapie unter Niacin-Laropiprant mit 13,2 Prozent nur unwesentlich niedriger als im Placebo-Arm mit 13,7 Prozent (Rate Ratio 0,96; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,90-1,03). Allein dieser Misserfolg hätte den Einsatz von Tredaptive infrage gestellt, das 2008 aufgrund seiner Wirkung auf den Cholesterinwert zugelassen worden war.

Doch es sollte noch schlimmer kommen. Im Dezember 2012 informierte Merck die europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) darüber, dass es zu einer signifikanten Erhöhung in der Inzidenz einiger schwerwiegender, nicht tödlicher, unerwünschter Ereignisse gekommen war.

Marktrücknahme im Januar 2013
Die US-Behörde FDA musste der Hersteller nicht informieren. Er war dort 2008 mit einem Zulassungsantrag gescheitert. Im Januar 2013 nahm der Hersteller das Mittel, das zuletzt in etwa 40 Ländern verkauft wurde, weltweit vom Markt – und kam damit einem Verbot zuvor, zu dem es aufgrund des negativen Nutzen-Risiko-Verhältnisses wohl gekommen wäre.

Hatte der Hersteller sich zunächst nur allgemein zu den Komplikationen geäußert, so liegen jetzt konkrete Zahlen vor. Niacin-Laropiprant erhöhte die Rate von Diabetes­neuerkrankungen um ein Drittel von 4,3 auf 5,7 Prozent. Bei den Patienten, die bereits an einem Diabetes litten, kam es bei 11,1 versus 7,5 Prozent zu einer Verschlechterung der Blutzucker-Einstellung.

Mehr Myopathien
Niacin-Laropiprant steigerte darüber hinaus die Rate von Myopathien und anderen Störungen des Bewegungsapparats von 3,0 auf 3,7 Prozent, wobei die Myopathien vor allem bei Patienten aus China auftraten. Niacin-Laropiprant steigerte die Zahl gastrointestinaler Ereignisse von 3,8 auf 4,8 Prozent. Darunter waren vor allem peptische Ulzera und Blutungen, aber auch Dyspepsien und Diarrhöen.

Weiterhin kam es zu einem Anstieg der Infektionen (von 6,6 auf 8,0 Prozent) und von Blutungsereignissen (von 1,9 auf 2,5 Prozent) einschließlich intrazerebraler Blutungen. Schließlich kam es unter Niacin-Laropiprant häufiger zu Hautproblemen (Anstieg von 0,4 auf 0,7 Prozent), wobei es sich hauptsächlich um Hautausschläge und Ulzerationen handelte.

Über ähnliche Komplikationen berichtet Todd Anderson vom Libin Cardiovascular Institute in Calgary, der die Daten zur AIM-HIGH-Studie ausgewertet hat (NEJM 2014; 371: 288-290). Die Studie hatte die Wirkung von retardiertem Niacin (ohne Laropiprant) als Zusatztherapie zu einer Lipidsenkung mit Simvastatin plus Ezetimib untersucht. Die Studie war im Mai 2011 vorzeitig abgebrochen worden.

Anstieg von Schlaganfällen
Eine Zwischenauswertung hatte ergeben, dass Niacin den primären Endpunkt der Studie aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herzkreislauftod nicht senkt, aber mit einem Anstieg von Schlaganfällen verbunden war. Die von Anderson vorgestellten Daten zeigen, dass Niacin auch in dieser Studie den Blutzucker erhöhte und die bekannten Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt und auf der Haut auslöst.

Der Editorialist Donald Lloyd-Jones von der Feinberg School of Medicine in Chicago hält aufgrund der Ergebnisse den Einsatz von Niacin nur noch in begründeten Ausnahme­fällen für gerechtfertigt, in denen die Patienten sehr hohe LDL-Cholesterinwerte haben, aber aufgrund von Kontraindikation keine Statine oder andere Lipidsenker einnehmen dürfen. In Deutschland ist derzeit kein Lipidsenker mit Nicotinsäure mehr auf dem Markt. © rme/aerzteblatt.de

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