Medizin

Schizophrenie: Studie findet 108 Verdachtsgene

Dienstag, 22. Juli 2014

Cardiff – Ein weltweites Projekt des Psychiatric Genomics Consortium, an dem sich in 35 Ländern mehr als 80 Zentren beteiligt haben, darunter mehrere aus Deutschland, beschreibt in Nature (2014; doi: 10.1038/nature13595) insgesamt 108 Genvarianten, die mit einem erhöhten Risiko einhergehen, an einer Schizophrenie zu erkranken. Die Studie bestätigt lange vermutete pathogenetische Vorstellungen, ohne sie abschließend bewei­sen zu können.

Die Schizophrenie, an der etwa ein Prozent der Bevölkerung meistens im Teenager- oder jungen Erwachsenenalter erkranken, war über Jahrzehnte Gegenstand ideolo­gischer Debatten, die sich um den Einfluss von biologischen, sprich genetischen und Umwelteinflüssen, sprich sozialen Benachteiligungen drehte. Sie wurde belastet durch die (in Deutschland 1939 bis 1945 brutal umgesetzten) Vorschläge zur Sterilisierung und Ermordung von Patienten, und der selektiven Wirkung der in den 50er Jahren entwickelten Neuroleptika, die die psychotischen Symptome lindern kann, aber die kognitiven Störungen nicht verhindern kann.

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Damit fehlte der Beweis, dass die Erkrankung durch eine Störung der Neurotrans­mittersysteme ausgelöst wird, auf die die Neuroleptika durch Blockade von D2-Rezeptoren wirken, und die Hypothese, dass die Patienten nur unglückliche Opfer sozialer Missstände sind, wurde am Leben gehalten. 

Die in den letzten Jahren durchgeführten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) haben das Interesse wieder auf mögliche biologische Mechanismen gelenkt. In ersten Studien wurden einige Genloci entdeckt, die bei Patienten mit Schizophrenie häufiger sind als bei gesunden Kontrollen. Mit der Publikation der Schizophrenia Working Group um Michael O'Donovan von der Universität Cardiff steigt die Zahl jetzt auf 108, darunter sind 83 bisher nicht bekannte Assoziationen. Sie wurden bei einem Genvergleich von 36.989 Patienten und 113.075 Kontrollen entdeckt. Es handelt sich damit um die mit Abstand größten GWAS zur Schizophrenie. 

Die gefundenen Genvarianten können zwar nicht gleichgesetzt werden mit den für die Erkrankung verantwortlichen Genen. Es könnte sich auch um benachbarte Gene handeln und obwohl die statistischen Methoden sich gebessert haben, lässt sich ein Zufall wohl im Einzelfall nicht immer ausschließen. Die Verdachtsregionen dürften allerdings Ausgangspunkt für weitere Forschungen sein, die den Einfluss einzelner Gene – beispielsweise in Tiermodellen – weiter untersuchen.

Zu den gefundenen Genvarianten gehören einige alte Verdächtige. Das Gen DRD2 kodiert den Dopamin D2 Rezeptor, der Angriffspunkt der meisten Neuroleptika ist. Varianten in diesem Gen können einige psychotische Symptome erklären. Andere Gene (GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1) betreffen die glutamaterge Neurotransmission und die synaptische Plastizität.

Sie bestätigen die sogenannte NMDA-Hypothese, die die Schizophrenie mit einer Funktionsstörung des glutamatergen NMDA-Rezeptors in Verbindung gebracht hat. Auch eine Störung der Kalziumkanäle in den Neuronen könnte an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sein, wie die Assoziation mit den Genen CACNA1C, CACNB2 und CACNA1 zeigt, die Untereinheiten des spannungsabhängigen Kalziumkanals codieren. Auch hierzu hatte es bereits Vermutungen gegeben. 

Die mit Abstand signifikanteste Assoziation bestand mit Regionen auf dem Chromosom 6, wo sich verschiedene Gene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) befinden. Diese Gene beeinflussen das Immunsystem. Welche pathogenetische Bedeutung sie bei der Schizophrenie haben könnten, ist unklar. Ein Zusammenhang war jedoch schon früher durch epidemiologische Studien vermutet worden, so dass auch dieser Aspekt in weiteren Studien Beachtung finden dürfte.

Die Studie fand auch Überlappungen zu Genen, die in anderen Studien mit Autismus-Spektrumstörungen und Intelligenzbehinderungen assoziiert waren. Dies spricht für die Vermutung, dass die Schizophrenie zu den Entwicklungsstörungen gehört, die im späten Jugendalter die Ausreifung des Gehirns behindern könnte.

Einen Umwelteinfluss schließt die Studie übrigens keinesfalls aus. Es ist durchaus denkbar, dass Personen mit einer erhöhten Anfälligkeit auf eine Schizophrenie durch äußere Umstände oder eigenes Verhalten eine Psychose entwickeln. In den letzten Jahren hatten mehrere Untersuchungen die Schizophrenie mit einem hohen Cannabis-Konsum in Verbindung gebracht (ohne aber die Kausalität klären zu können). Dass Raum für äußere Einflüsse bleibt, ergibt sich daraus, dass alle Genvarianten zusammen nur 3,4 Prozent aller Erkrankungen erklären. © rme/aerzteblatt.de

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