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Magenkrebs: Adenokarzinom zerfällt genetisch in vier Subtypen

Freitag, 25. Juli 2014

Boston – Die molekulargenetische Katalogisierung des gastralen Adenokarzinoms könnte zu einer neuen Klassifizierung der häufigsten Magenkrebsform führen. Das Cancer Genome Atlas Research Network schlägt in Nature (2014; doi: 10.1038/nature13480) eine Einteilung in vier Subtypen vor.

Die bisherige Klassifikation des Adenokarzinoms nach histologischen Subtypen (Lauren-Klassifikation, WHO-Einteilung) hatte keine Auswirkungen auf die Behandlung des gastralen Adenokarzinoms. In den Studien wird der Tumor als eine Entität betrachtet und in der Klinik gleich behandelt, obwohl die Tumoren unterschiedliche Ursachen (Helico­bacter pylori, Epstein-Barr-Virus, Ernährung, Rauchen) haben und die Häufigkeit regional sehr unterschiedlich ist.

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Das Team um Adam Bass von Dana-Farber Cancer Institute in Boston hat deshalb für seine molekulargenetischen Untersuchungen Tumore aus allen Teilen der Erde gesammelt. Die Präparate von 295 unbehandelten Patienten wurden einer intensiven molekulargenetischen Analyse unterzogen. Bei allen Tumoren sequenzierten die Forscher die protein-kodierenden Anteile des Genoms. Sie suchten dabei nach Mutationen, Deletionen oder Duplikationen von Genabschnitten. Sie bestimmten den Methylierungsstatus der DNA, der die Aktivierung einzelner Gene beeinflusst, und sie sequenzierten die Messenger-RNA und die MicroRNA um herauszufinden, welche Gene aktiv waren und welche Schlüsselproteine in den Krebszellen gebildet wurden.

Die Ergebnisse legen laut Bass eine Einteilung in vier Subtypen nahe. Im ersten Subtyp wurden das Epstein-Barr Virus (EBV) sowie Mutationen im Stoffwechselweg des Onkogens PIK3CA nachgewiesen. Kennzeichnend waren ferner eine extreme DNA-Hyper­methylierung sowie zusätzliche Kopien der Gene PD-L1 und PD-L2. Auf diese Gruppe entfallen laut Bass etwa 10 Prozent aller Adenokarzinome des Magens. Die Mutationen im PIK3CA-Stoffwechselweg bieten seiner Ansicht nach Ansatzpunkte für neue Therapien, beispielsweise durch Inhibitoren des PI3-K-Stoffwechselwegs. Die vermehrte Bildung von PD-L1 und PD-L2, zwei zentralen Regulatoren der Immunantwort, könnte bedeuten, dass eine Immuntherapie bei diesen Tumoren wirksam ist.

Auf den zweiten Subtyp entfielen ungefähr 20 Prozent aller Adenokarzinome. Er war gekennzeichnet durch Störungen in der DNA-Reparatur, was häufige Mutationen zur Folge hat. Darunter waren Mutationen in Signalproteinen, die nach Ansicht von Bass durch neue Medikamente gezielt angegriffen werden könnten.

Fast die Hälfte aller Adenokarzinome entfielen auf den dritten Subtyp, den Bass als „chromosomal instabil“ beschreibt. Er war gekennzeichnet durch ein „Wirrwarr“ von fehlenden und mehrfach vorhandenen Genen und Chromosomen. Darunter waren laut Bass eine “verblüffende Zahl von genomischen Verstärkungen“ sprich zusätzlichen Kopien von Krebsgenen, darunter solche für die es Bass zufolge bereits Therapien gibt oder derzeit welche entwickelt würden.

Den vierten Subtyp bezeichnet Bass als „genomisch stabil“, weil ihm die Kennzeichen der anderen Subtypen fehlten. Der Subtyp, auf den in der Studie etwa 20 Prozent aller Adenokarzinome entfielen, entspricht laut Bass in etwa den diffusen Karzinomen nach der Lauren-Klassifikation.

Die Studie liefert eine Reihe neuer Therapieansätze, zu denen auch Veränderungen im sogenannten RHOA-Signalweg gehören, die bei 30 Prozent der Tumoren gefunden wurden. Ob sich die Erwartungen in klinischen Studien erfüllen werden, bleibt abzu­warten. Ein Bedarf für neue Therapien kann jedoch nicht abgestritten werden. Die 5-Jahresüberlebensraten liegen derzeit beim Adenokarzinom des Magens nur bei 20 bis 25 Prozent. © rme/aerzteblatt.de

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