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Interleukin 5-Antikörper lindert „eosinophiles“ Asthma

Mittwoch, 10. September 2014

Research Triangle Park/Amsterdam – Der monoklonale Antikörper Mepolizumab, der das Zytokin Interleukin 5 bindet und damit die Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten bremst, hat in zwei Phase III-Studien die Symptome bei Patienten mit „eosinophilem“ Asthma gelindert, die unter einer Behandlung mit inhalativen oder oralen Kortiko­steroiden symptomatisch geblieben waren. Die Ergebnisse der beiden Studien wurden auf dem Jahreskongress der European Respiratory Society in München vorgestellt und im New England Journal of Medicine 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1403290 und 291) publiziert.

Interleukin 5 gilt als das wichtigste Zytokin zur Mobilisierung und Aktivierung von eosinophilen Granulozyten, die neben Mastzellen eine Schlüsselrolle bei allergischen Reaktionen spielen. Viele Patienten mit allergischem Asthma haben eine erhöhte Anzahl von Eosinophilen im Blut (und in der Schleimhaut der Atemwege), was eine Blockade von Interleukin 5 zu einem biologisch plausiblen Therapieansatz macht.

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Frühere Studien haben allerdings gezeigt, dass eine Therapie nur bei Patienten mit allergischem Asthma erfolgversprechend ist. An den beiden vom Hersteller GlaxoSmithKline initiierten Phase III-Studien durften deshalb nur Patienten mit einer Eosinophilie teilnehmen: Kriterium war eine Zellzahl mindestens 150/µl beim Screening oder mindestens 300/µl bei einer Untersuchung im vorangegangenen Jahr. Außerdem sollten die Patienten unter konventionellen Asthmamedikamenten keine ausreichende Linderung erfahren haben.

Die 576 Teilnehmer der MENSA-Studie (MEpolizumab as adjunctive therapy iN patients with Severe Asthma) hatten zuvor auch auf eine Therapie mit inhalativen Steroiden nicht mehr ausreichend angesprochen. Sie wurden in den drei Studienarmen zusätzlich alle vier Wochen mit 75 mg Mepolizumab intravenös, 100 mg Mepolizumab subkutan oder mit Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war die Zahl der schweren Asthmaanfälle (Exa­zer­bationen). Vor der Therapie hatten die Patienten im Durchschnitt 3,6 Exazerbationen.

Bereits unter der Placebobehandlung sank die Rate auf 1,75 pro Jahr – ein erstaunlicher Erfolg, wenn man bedenkt, dass die Patienten zuvor – angeblich – regelmäßig Steroide inhaliert hatten und jeder fünfte einmal im Jahr wegen einer Exazerbation in der Klinik behandelt werden musste. Die gute Placebowirkung dürfte auf die höhere Adhärenz unter den Bedingungen der Studie zustande gekommen sein, vermutet der Editorialist Parameswaran Nair von der McMaster University in Hamilton/Ontario.

Die Wirkung von Mepolizumab war allerdings stärker. Nach der intravenösen Gabe kam es zu 0,93 Exazerbationen pro Jahr, nach der subkutanen Therapie waren es 0,81 Exazerbationen pro Jahr. Hector Ortega vom Forschungszentrum des Herstellers in Research Triangle Park errechnet eine Reduktion der Exazerbationen um 47 Prozent  nach der intravenösen und um 53 Prozent nach der subkutanen Therapie, was dem Hersteller den Weg zu einer Zulassung öffnen sollte, die dieser noch in diesem Jahr beantragen will. Sicherheitsrisiken wurden nicht entdeckt und die Verträglichkeit scheint gut zu sein. Die häufigsten Nebenwirkungen waren eine Nasopharyngitis, Kopf­schmerzen, obere Atemwegsinfektionen und interessanterweise ein Asthma.

Günstig war auch der Ausgang der zweiten Studie. An SIRIUS (The SteroId ReductIon with MepolizUmab Study) hatten 135 Patienten mit schwerem eosinophilen Asthma teilgenommen, die zur Kontrolle ihrer Asthmabeschwerden auf orale Kortikoide ange­wiesen waren. Primärer Endpunkt der Studie war die Reduktion der Kortikoiddosis.

Wie Elisabeth Bel von der Universität Amsterdam und Mitarbeiter berichten, senkte die Behandlung mit 100mg Mepolizumab subkutan den Steroidbedarf um durchschnittlich 50 Prozent, während es im Placebo-Arm zu keiner Reduktion kam. Insgesamt 14 Prozent der Patienten (gegenüber 8 Prozent im Placebo-Arm) konnten vollständig auf eine Behand­lung mit oralen Steroiden verzichten, was ein schöner Erfolg ist, da orale Steroide langfristig schwere Nebenwirkungen haben von einer Gewichtszunahme über eine arterielle Hypertonie bis hin zu Typ 2-Diabetes und Glaukom.

Sollte Mepolizumab zugelassen werden, dann wäre es nach Omalizumab (Xolair von Novartis Pharma) das zweite Antikörper-Präparat für Asthma-Patienten. Omalizumab bindet die allergischen IgE-Antikörper und wurde 2005 als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerem persistierendem allergischem Asthma zugelassen. Es wird nicht zuletzt aufgrund der hohen Therapiekosten relativ selten eingesetzt. Die gleichen Voraussetzungen dürften auch für Mepolizumab gelten (auch wenn der Hersteller noch keine Preisvorstellungen genannt hat).

Für Mepolizumab deutet sich eine zweite Indikation an. Der Wirkstoff ist möglicherweise beim Churg-Strauss-Syndrom wirksam, einer seltenen Autoimmunerkrankung, die mit einer starken Vermehrung eosinophiler Granulozyten im Gewebe einhergeht und bei einer Beteiligung des Herzmuskels häufig tödlich endet. Der Hersteller hat 2013 bei der europäischen Arzneimittel-Agentur einen Orphan-Status in dieser Indikation erhalten, der mit einem vereinfachten Zulassungsverfahren verbunden ist. © rme/aerzteblatt.de

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