Medizin

Alzheimer: Studie sieht Zusammenhang mit Einnahme der von Benzodiazepinen

Mittwoch, 10. September 2014

Bordeaux – Die Verordnung von Benzodiazepinen, die bei älteren Menschen häufig zur Behandlung von Schlafstörungen erfolgt, ging in einer Fall-Kontroll-Studie im Britischen Ärzteblatt (BMJ 2014; 349: g5205) mit einer erhöhten Rate von Demenzerkrankungen einher. Die Autoren halten die Assoziation für kausal.

Benzodiazepine werden in Kanada, wie in den meisten anderen entwickelten Ländern, häufig verordnet. Bei älteren Menschen sind Schlafstörungen die führende Indikation. Im kanadischen Staat Quebec erhielten fast 50 Prozent aller Senioren, die später an einer Demenz erkrankten, Benzodiazepine rezeptiert. Den meisten wurden sie auch noch nach dem „Ausbruch“ der Erkrankung verschrieben.

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Benzodiazepine wurden jedoch auch 40 Prozent der gesunden Kontrollen verschrieben, die Sophie Billioti de Gage von der Universität Bordeaux und Mitarbeiter aus den Daten der staatlichen Krankenversorgung RAMQ gezogen hatten, jeweils vier für jeden Alzheimer-Fall. Die Epidemiologen achteten dabei darauf, dass sich Fälle und Kontrollen in möglichst vielen Eigenschaften gleichen, was aufgrund der großen Versichertenzahl (98 Prozent der Senioren in Quebec werden über RAMQ krankenversorgt) leicht möglich war.

Nach den Berechnungen der Autoren ging die Verordnung von Benzodiazepinen mit einer um 51 Prozent erhöhten Rate von Alzheimer-Erkrankungen einher (sofern die Diagnosen nicht auch andere Demenzformen umfassten). Die adjustierte Odds Ratio von 1,51 war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 1,36 bis 1,69 statistisch hoch signifikant, was einen Zufall ausschließt, aber keine Kausalität belegt. Es ist durchaus denkbar, dass Schlafstörungen ein Frühsymptom der Alzheimer-Demenz sind, das viele Jahre vor der Diagnose auftritt.

Gegen diesen Einwand spricht eine Dosis-Abhängigkeit. Ein erhöhtes Risiko war erst nach der Verordnung von mehr als 90 Tagesdosierungen nachweisbar. Es betrug bei 91 bis 180 Tagesdosierungen 1,32 und stieg bei mehr als 180 Tagesdosierungen auf 1,84. Sicherlich ist es möglich, dass länger andauernde Schlafstörungen eher auf eine sich entwickelnde Demenz hinweisen als kurzfristige. Eine Dosis-Abhängigkeit gilt jedoch in epidemiologischen Untersuchungen als Argument für eine Kausalität. Hinzu kommt noch, dass die Odds Ratio bei der Verordnung von langwirksamen Benzodiazepinen höher war als nach kurzwirkenden Wirkstoffen (1,70 versus 1,43).

Fünf frühere Fall-Kontroll-Studien, darunter eine der gleichen Autoren (BMJ 2012; 345: e6231) hatten ebenfalls eine Assoziation zwischen der Verordnung von Benzodiazepinen und Demenzerkrankungen gefunden. Bekannt ist auch, dass Benzodiazepine kurzfristig die kognitiven Leistungen herabsetzen können. Langfristig könnte es zu einer Down­regulation von GABA-Rezeptoren kommen, vermuten die Autoren und führen eine frühere Studie an, die postmortal im Gehirn von Alzheimer-Patienten verminderte Bindungsstellen für Flunitrazepam gefunden hatten (Annals Neurology 1988; 23: 404-6).

Dies passt allerdings nicht zur Pathogenese des Morbus Alzheimer, der bekanntlich durch eine Akkumulation von Beta-Amyloiden im Gehirn ausgelöst wird. Die Autoren vermuten deshalb, dass die langfristige Verordnung von Benzodiazepinen die „kognitive Reserve“ verhindern könnte, was die Manifestation der Alzheimer-Erkrankung beschleunigen könnte.

© rme/aerzteblatt.de

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Mittwoch, 10. September 2014, 22:36

Ohne "Benzos" kein Alzheimer mehr?

Da gibt es eine brandneue, experimentelle Studie im JAMA:
http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1875833
der zufolge Schlafunterdrückung oder verlängertes Wach-Sein den physiologischen morgendlichen Abfall von Aß42 (Cerebrospinal Fluid β-Amyloid 42) stören würde. Die Hypothese lautet, dass chronischer Schlafentzug die zerebralen Aß42 Spiegel ansteigen lässt, was wiederum das Risiko einer Alzheimer Erkrankung erhöht. ["Conclusions and Relevance - Sleep deprivation, or prolonged wakefulness, interferes with a physiological morning decrease in Aβ42. We hypothesize that chronic sleep deprivation increases cerebral Aβ42 levels, which elevates the risk of Alzheimer disease."]

Gibt man dann jedoch zur Verbesserung des für Morbus Alzheimer typischen fraktionierten Schlafes bei Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn als Wirksubstanz Benzodiazepine, um Symptomatik bzw. Belastungen für Bezugspersonen zu reduzieren, tritt ein Publikations-Team unter der Leitung einer Studentin der Pharmakoepidemiologie, Sophie Billioti de Gage, PhD student am INSERM, U657-Pharmacoepidemiology, Université de Bordeaux, France, auf den Plan, um unter Verwechslung von Ursache, Wirkung und Kausalität gemeinsam mit hochkarätigen Ko-Autoren mittels einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie etwas zu beweisen, was noch nicht einmal für eine zufällige Koinzidenz hinreichend ist.

"Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study"
http://www.bmj.com/content/349/bmj.g5205
postuliert auf geradezu fantastische Art und Weise, dass der Gebrauch von Benzodiazepinen mit einem erhöhten Risiko der Alzheimer-Krankheit assoziiert ist... Unkontrollierter Langzeitgebrauch dieser Medikamentengruppe sollte als eine ernsthafte öffentliche Gesundheitsgefahr betrachtet werden. ["Conclusion - Benzodiazepine use is associated with an increased risk of Alzheimer’s disease. The stronger association observed for long term exposures reinforces the suspicion of a possible direct association, even if benzodiazepine use might also be an early marker of a condition associated with an increased risk of dementia. Unwarranted long term use of these drugs should be considered as a public health concern."]

So einfach und so schlicht gestrickt geht Medizin und Pharmakoepidemiologie? In letzterem Fachgebiet ist die Erde wohl noch eine Scheibe?

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
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