Medizin

Alzheimer: „Doppelarmiger“ Antikörper überwindet Blut-Hirn-Schranke

Donnerstag, 6. November 2014

San Francisco – Ein bispezifischer Antikörper, der mit einem „Arm“ die Blut-Hirn-Schranke überwindet und mit dem anderen eine gezielte pharmakologische Wirkung erzielt, hat in einer Studie in Science Translational Medicine (2014; 6: 261ra154) im Gehirn von Makaken die Konzentration von Beta-Amyloiden gesenkt, die beim Menschen ein Merkmal des Morbus Alzheimer sind.

Die Blut-Hirn-Schranke schirmt das Gehirn gegen äußere Einflüsse ab. Sie erschwert aber gleichzeitig die medikamentöse Therapie, da viele Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können. Eine mögliche Schleuse könnte der Transferrin-Rezeptor sein. Er befindet sich unter anderem auf den Endothelien der Hirnkapillaren und ist dort für den Transport von Transferrin zuständig, das das in den Hirnzellen benötigte Eisen durch die Endothelien hindurch in das Hirnparenchym transportiert.

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Forscher von Genentech, einer kalifornischen Tochter von Roche, haben einen bispezi­fischen Antikörper konstruiert, dessen einer Arm eine Bindungsstelle für den Transferrin-Rezeptor trägt. Der andere Arm bindet an Beta-Sekretase. Dieses Enzym ist im Gehirn an der Bildung von Beta-Amyloiden beteiligt. Seine Hemmung ist derzeit ein wichtiger Ansatz in der Entwicklung neuer Medikamente gegen den Morbus Alzheimer. Mehrere Unternehmen wie MSD (mit MK-8931) AstraZeneca und Eli Lilly (mit AZD3293) haben derzeit Beta-Sekretase-Inhibitoren in der Entwicklung. Bei allen erschwert die Blut-Hirn-Schranke die Wirkung.

Ein Antikörper, der mittels Transferrin aktiv in das Gehirn transportiert wird, wäre hier prinzipiell im Vorteil. Doch die ersten Versuche von Genentech mit einem bispezifischen Antikörper führten zu Sicherheitsproblemen. Nicht nur Hirnzellen, sondern auch Erythro­zyten benötigen bekanntlich Eisen. Auf ihren Vorläuferzellen, den Retikulozyten befinden sich Transferrin-Rezeptoren, die auch den bispezifischen Antikörper in die roten Blut­zellen transportieren. Bei den ersten Versuchen mit einem bispezifischen Antikörper kam es zur Zerstörung der Retikulozyten und damit zu schweren Anämien, wie das Team um Ryan Watts von Genentech in South San Francisco im letzten Jahr in Science Translational Medicine (2013; 5: 183ra57) mitteilte.

Inzwischen konnten die Probleme offenbar behoben werden. Durch die Veränderung der Transferrin-Bindungsstelle konnte eine Aufnahme in die Retikulozyten vermindert werden bei einem Erhalt der Wirkung auf das Gehirn. Die ersten Experimente an sogenannten „Knock-in“-Mäusen, denen die Forscher das Gen für den menschlichen Transferrin-Rezeptor ins Erbgut gesetzt hatten, ergaben, dass die Antikörper die Blut-Hirn-Schranke überqueren. Bei Makaken kam es nach einer intravenösen Behandlung zu einer Abnahme der Beta-Amyloide sowohl im Liquor als auch im Hirngewebe. Der Rückgang korrelierte zu der Dosis des Antikörpers.

Die Ergebnisse zeigen, dass bispezifische Antikörper eine robuste therapeutische Plattform sind, die nicht nur zur Behandlung des Morbus Alzheimer genutzt werden könnte. Die Antikörper könnten auch in andere Stoffwechselprozesse des Gehirns eingreifen oder als Fähre für andere Wirkstoffe dienen, die sie nach Überqueren der Blut-Hirn-Schranke im Gehirn wieder abgeben. © rme/aerzteblatt.de

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