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Marfan-Syndrom: Losartan kann in Studie nicht überzeugen

Mittwoch, 19. November 2014

Boston – Der Therapieansatz war pathogenetisch plausibel, die Ergebnisse im Tiermodell der Erkrankung überzeugend und in ersten klinischen Studien wurden vielversprechende Resultate erzielt. Doch die erste randomisierte Studie, deren Ergebnisse jetzt auf der Jahrestagung der American Heart Association in Chicago vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2014; doi: 10.1056/NEJMoa1404731) publiziert wurden, zeigen, dass der Angiotensinblocker Losartan Menschen mit Marfan-Syndrom nicht besser vor einer Dilatation der Aorta schützt als die Standardtherapie mit einem Betablocker.

Im Jahr 1991 wurde erkannt, dass Mutationen im Gen für Fibrillin-1 die Ursache des Marfan-Syndroms sind, einer zumeist autosomal-dominanten vererbten Erkrankung (Häufigkeit 1-2:10.000). Die Mutation schwächt das Bindegewebe, was unter anderem eine fortschreitende Dilatation der Aortenwurzel zur Folge hat. Dies birgt die Gefahr einer Aortendissektion, die früher häufig das Leben der Patienten verkürzte.

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Heute erreichen die Patienten eine beinahe normale Lebenserwartung, was Experten neben der Möglichkeit einer rechtzeitigen Aortenreparatur auch auf die prophylaktische Therapie mit Betablockern zurückführen, die die Druckbelastung auf die Aortenwurzel vermindern. Vor zwanzig Jahren zeigte eine offene Studie, dass Propanolol die Dilatation der Aortenwurzel verlangsamt (NEJM 1994; 330: 1335-41).

Noch günstiger schien eine Behandlung mit dem Angiotensinblocker Losartan zu sein, der in einem Mäusemodell die Aktivierung des „transforming growth factor beta“ hemmte und damit direkt in die Pathogenese der Erkrankung eingriff (Science 2006; 312: 117-121). Es folgten erste offene Studien, darunter eine größere klinische Studie aus den Niederlanden an 233 erwachsenen Patienten (Durchschnittsalter 38 Jahre), die teilweise bereits mit einer Aortenwurzelprothese versorgt waren. Losartan wurde hier zusätzlich zur Standardtherapie eingesetzt und verminderte die Aortendilatation gegenüber einer Vergleichsgruppe um fast die Hälfte (Eur Heart J 2013; 34: 3491-3500).

Es wurde deshalb allgemein erwartet, dass die Studie, die das Pediatric Heart Network zwischen 2007 und 2011 an 21 Zentren in den USA, Kanada und Belgien durchgeführt hat, die Ergebnisse der niederländischen Studie übertrifft. Die 608 Teilnehmer waren mit einem Alter von 6 Monaten bis 25 Jahren deutlich jünger als in der niederländischen Studie. Ihre Aortendilatation war bei einem Z-Score von 3 oder größer jedoch bereits weit fortgeschritten.

Statt einer Kombination von Betablocker und Losartan (wie bei den meisten Patienten in der niederländischen Studie) wurde dieses Mal die Wirkung von Losartan als Alternative zum Betablocker Atenolol untersucht. Endpunkt der Studie war der maximale Durchmesser des Aortenbogens, einmal bezogen auf die Körperoberfläche (Z-Score), das andere Mal in absoluten Zahlen.

Zur Überraschung von Ronald Lacro vom Boston Children’s Hospital waren die Ergebnisse mit Losartan keineswegs besser als mit dem Atenolol. Unter beiden Therapie kam es während der 3-jährigen Therapie nur zu einer geringen Zunahme im Durch­messer der Aortenwurzel. Im Z-Score kam es unter beiden Therapien sogar zu einem Rückgang. Im Losartan-Arm traten allerdings zwei Dissektions-Ereignisse auf und bei insgesamt 28 Patienten wurde eine Austauschoperation durchgeführt.

Warum Losartan nicht die erwartete überlegene Wirkung zeigte, ist unklar. Lacro vermutet einen Zusammenhang mit der Dosis. Atenolol war relativ hoch dosiert worden (bis zu einem Rückgang der Herzfrequenz um 20 Prozent oder mehr). Bei Losartan wurde die von der FDA vorgeschlagene Dosis genommen. Auch die Editorialisten Juan Bowen und Heidi Connolly von der Mayo Clinic, Rochester, halten es für möglich, dass die Losartan-Dosis zu niedrig war.

Möglicherweise sei die Aortendilatation trotz des geringen Alters der Patienten bereits zu weit fortgeschritten gewesen, mutmaßen sie, so dass die Behandlung, die frühzeitig in die Pathogenese eingreift, möglicherweise zu spät kam. Dies sind allerdings Spekulationen, die in weiteren klinischen Studien untersucht werden müssen. Vorerst dürfte die Behandlung mit Betablockern die Therapie der ersten Wahl bleiben. © rme/aerzteblatt.de

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