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Faktor-XI-Anti­sense-Molekül schützt bei Operationen vor venösen Thrombosen

Montag, 8. Dezember 2014

San Francisco – Bei chirurgischen Eingriffen wird die Gerinnungskaskade aktiviert, so dass sich das Risiko für tiefe Venenthrombosen (VTE) erhöht. Vorbeugend erhalten die Patienten im allgemeinen Inhibitoren der Gerinnungskaskade wie Faktor Xa-Hemmer. Bei der 56. Jahrestagung der American Society of Hematology in San Francisco sind klinische Daten zu einer neuen Strategie vorgestellt worden: der präoperativen Gabe von Faktor-XI-Antisense-Oligonukleotiden, die die Bildung von Faktor XI im Zellkern hemmen und damit den so genannten intrinsischen Weg der Fibrinbildung.

Das Faktor-XI-Antisense-Molekül hat sich in einer klinischen Untersuchung mit 300 Patienten, die einen Kniegelenkersatz erhielten, in der höheren beider geprüfter Dosierungen in Bezug auf die Verhinderung einer VTE als wirksamer erwiesen als Enoxaparin bei gleichzeitig geringerem Blutungsrisiko. „Die Daten dieser ersten klinischen Studie zeigen ein sehr vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Verhältnis“, sagte Harry R Büller von der Universitätsklinik Amsterdam, Erstautor einer zeitgleich im New England Journal of Medicine publizierten Studie (NEJM 2014; DOI 10.1056/NEJMoa1405760). „Aber natürlich muss die Substanz geprüft werden.“

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Die Basis für die Entwicklung des Faktor-XI-Antisense-Oligonukleotids (FXI-ASO) sei die Beobachtung, dass Menschen mit genetischer Faktor-XI-Defizienz ein geringeres Risiko für VTE haben, ohne dass vermehrt Blutungen auftreten, berichtete Büller. Bei Gewebe­verletzungen wird durch ein komplexes Zusammenspiel von Gerinnungsfaktoren über den extrinsischen Weg, der über den Gewebsfaktor (tissue factor) aktiviert wird, und den intrinsischen Weg, der durch Freisetzung von Nukleinsäure aktiviert, über eine gemeinsame Endstrecke  die Gerinnung ausgelöst und zugleich über hemmende Faktoren eine Überaktivierung verhindert. Faktor-XI ist Teil des des intrinsischen Wegs.

In der offenen, prospektiven Studie wurden Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren, bei denen elektiv ein unilateraler Kniegelenkersatz anstand, im Verhältnis 1: 3 randomisiert in eine Kontrollgruppe mit Enoxaparin und eine FXI-ASO-Gruppe. Die subkutanen Enoxaparininjektionen (40 mg/Tag) begannen am Abend vor der Operation oder 6 bis 8 Stunden danach für mindestens 8 Tage postoperativ. Mit der Prüfsubstanz FXI-ASO) wurde 36 Tage präoperativ begonnen, in der ersten Anwendungswoche drei Mal pro Woche, danach ein Mal sowie sechs Stunden postoperativ. Es wurden 200 und 300 mg subkutan injiziert.

Primärer Endpunkt war die Inzidenz der VTE, diagnostiziert über bilaterale Venographie oder symptomatische VTE. Die Inzidenzrate betrug 27 Prozent (36/134 Patienten) unter FXI-ASO 200 mg, 4 Prozent (3/71 Patienten) unter FXI-ASO 300 mg und 30 Prozent (21/69 Patienten) unter Enoxaparin. Das 200-mg-FXI-ASO-Regime war damit dem Faktor-X-a-Inhibitor in Bezug auf die VTE-Prophylaxe nicht unterlegen, das 300 mg-Regime war überlegen (p < 0,001). Blutungen traten bei 8,3 Prozent der Patienten unter Enoxaparin auf und bei 2,8 und 2,6 Prozent (200/300 mg) in den Gruppen mit der Prüfsubstanz.

„Die klinische Studie hat unsere präklinischen Untersuchungsergebnisse, unter anderem in der Maus und am Primaten, bestätigt, dass niedrige Faktor-XI-Spiegel das Throm­bose­­risiko senken ohne die Blutungsneigung zu erhöhen“, sagte Büller. Sollte die Subs­tanz weiterhin erfolgreich in der klinischen Prüfung sein, könnte das Therapieprinzip auch für Patienten mit chronisch erhöhtem VTE-Risiko nützlich sein.

© nsi/aerzteblatt.de

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