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Renale Denervierung: Warum die Symplicity HTN-3-Studie gescheitert ist

Montag, 8. Dezember 2014

Atlanta – Fehler bei der Katheterbehandlung sowie Abweichungen von der vorgese­henen Medikation könnten die enttäuschenden Ergebnisse der Symplicity HTN-3-Studie erklären, die der renalen Denervierung zwar ein hohes Maß an Sicherheit bescheinigte, aber keine Vorteile zu einer Scheinbehandlung feststellen konnte. Dies zeigt eine Re-Analyse der Studie, die jetzt im European Heart Journal (2014; doi:10.1093/eurheartj/ehu441) veröffentlicht wurde und Anhänger der Therapie auf eine erneute klinische Studie hoffen lässt.

Die im März im New England Journal of Medicine (2014; 370: 1393-1401) publizierten Ergebnisse der Symplicity HTN-3-Studie haben nicht nur die Fachwelt geschockt. Sie hatten laut Thomas Lüscher vom Universitätsspital Zürich auch zur Folge, dass kaum noch Patienten an die Behandlungszentren überwiesen werden. Damit war die renale Denervierung als eine aus Sicht vieler Kardiologen viel versprechende Therapie praktisch am Ende.

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Die Behandlung, die mit einem über die Leiste in die Nierenarterien vorgeschobenen Katheter die sympathischen Nervenfasern in der Gefäßwand durch Radiofrequenz­energie, also Wärme zerstört, hatte vor allem im deutschsprachigen Raum viele Anhänger. Diese hatten erwartet, dass die randomisierte Studie, die an 88 US-Zentren 535 Patienten mit Medikamenten-refraktärer arterieller Hypertonie auf eine renale Denervierung oder eine Scheinbehandlung randomisierte, die günstigen Ergebnisse der beiden Vorläuferstudien bestätigen würde.

Doch die Wirkung der renalen Denervation sollte im Therapiearm weit hinter den Erwartungen zurückbleiben. Während der systolische Blutdruck in der Symplicity HTN-1-Studie noch 27 mm Hg (nach 12 Monaten) gefallen war, und die Symplicity HTN-2-Studie sogar einen Vorteil von 32 mm Hg erzielte, betrug die Blutdrucksenkung in der Symplicity HTN-3-Studie magere 14 mm Hg. Der Unterschied zur Scheinbehandlung war nur 2,39 mm Hg, weniger als die von der FDA für eine Zulassung geforderten 5 mm Hg.

David Kandzari vom Piedmont Heart Institute in Atlanta hat die Daten der Symplicity HTN-3-Studie jetzt zusammen mit den Autoren erneut ausgewertet und ist dabei auf einige Unstimmigkeiten gestoßen, die das schlechte Ergebnis erklären könnten. Der wichtigste Einwand sind prozedurale Mängel: Nicht alle Patienten hatten die empfohlenen vier bis sechs Ablationen pro Nierenarterie erhalten. Bei zwei Patienten war die Therapie sogar nur an einem Punkt pro Arterie durchgeführt worden.

Die Auswertung von Kandzari ergab, dass die blutdrucksenkende Wirkung mit der Zahl der Ablationen korrelierte. Am besten war die Wirkung, wenn 14 oder mehr Punkte der Arterienwand behandelt wurden. Ein weiterer Fehler war, dass die Ärzte die Ablationen nicht immer an allen vier Quadranten der Nierenarterie durchführten. Auch hier korrelierte die Wirkung mit der Zahl der behandelten Quadranten.

Bei der medikamentösen Therapie hat es laut den Recherchen von Kandzari ebenfalls Abweichungen vom Protokoll gegeben. Vorgesehen war, dass die Patienten vor der Katheterbehandlung optimal medikamentös eingestellt werden und dass die Therapie in den ersten sechs Monaten nach der Ablation nicht verändert werden sollte. Tatsächlich wurde dann bei 39 Prozent der Patienten der Medikationsplan verändert, da sich die optimale Therapie für viele Patienten nicht als verträglich erwiesen hatte.

Zu den Merkwürdigkeiten der Studie gehörte, dass die Katheterbehandlung die stärkste Wirkung bei den Patienten nicht-afrikanischer Herkunft erzielte. Der Unterschied betrug hier 6,6 mm Hg. Bei den Afroamerikanern wurde dagegen nach der Scheinbehandlung eine um 2,3 mm Hg stärkere Blutdrucksenkung erreicht. Kandzari vermutet, dass dies mit der häufigeren Verordnung von Vasodilatatoren in dieser Gruppe zusammenhängt und dass eine geringe Adhärenz mit dem Medikationsplan eine Rolle gespielt haben könnte.

Felix Mahfoud von der Universität in Homburg/Saar und Thomas Lüscher hoffen im Editorial, dass schon bald eine neue klinische Studie auf den Weg gebracht werden kann. Dabei sollten nicht nur die Fehler der Symplicity HTN-3-Studie vermieden werden, schreiben sie. Auch neue Erkenntnisse zum Verlauf der Nervenfasern in der Arterien­wand seien zu berücksichtigen. Sie zeigen, dass die Nervenfasern im proximalen Abschnitt der Nierenarterie noch relativ weit vom Lumen der Arterie entfernt sind und eine Ablation in den distalen Abschnitten die höchsten Erfolgschancen haben könnte. © rme/aerzteblatt.de

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Montag, 8. Dezember 2014, 22:22

Medizinisch-technische Machbarkeit vs. mehrdimensionales Krankheitsgeschehen

Mit der SYMPLICITY HTN-3 Studie ist der Hype um die renale Denervation (RDN) erst mal beendet. Die Methodik bei therapieresistenter Hypertonie ist m. E. nicht nur aus rein technischen Mängeln gescheitert:
1. Weil die RDN einen verfrühten, scheinbar unaufhaltsamen klinischen Aufstieg hingelegt hat, o h n e transparente Indikationsstellung, Qualitätssicherung, Verifikation, Evaluation und kritische Diskussion (1).
2. Weil eine scheinbar elegante Lösung des nephrologisch-kardiologisch-hypertensiologischen Kontinuums „essenzielle Hypertonie“ in greifbare Nähe gerückt und das komplizierte, mehrdimensionale Krankheitsgeschehen auf einfache Weise gelöst schien.
3. Weil der Glaube an eher technologisch geprägte Lösungswege dem Zeitgeist von Forschung und Entwicklung in der Medizin entspricht.
4. Weil die erste randomisiert kontrollierte Studie (RCT) von einer methodischen Euphorie getragen wurde.

Deutlich war dies schon bei ersten Alarmmeldungen der Device-Herstellerfirma Medtronic® und einer Veröffentlichung vom 13.1.2014 geworden (2): Eine neue, aufwändige Katheter-Ablationsmethode an den Nierenarterien mit Verödung der Nervenfasern des sympathischen Nervensystems ebendort sollte hochgesteckte Ziele erreichen und scheiterte.
Die Firma war nach dem US-Aktiengesetz gesetzlich verpflichtet, ohne Zeitverzug alle verfügbaren Informationen, die die Geschäftspolitik beeinflussen könnten, zu veröffentlichen: „About the SYMPLICITY HTN-3 Clinical Trial - SYMPLICITY HTN-3 is the first blinded, randomized, controlled trial designed to evaluate the safety and effectiveness of renal denervation with the investigational Symplicity renal denervation system in patients with treatment-resistant hypertension and systolic blood pressure higher than 160 mmHg in the United States. Follow-up for all patients randomized in the trial will continue as planned out to five years” (© 2013 Medtronic, Inc.).
Als relativ „weiches“ Einschlusskriterium galt ein therapieresistenter Blutdruck (BP) systolisch schon ab 160 mmHg. Der verblindete Studienarm mit vorgetäuschter RDN ["sham-control group"] bekam ebenso wie der RDN-Interventionsarm im Anschluss weiterhin eine intensivierte multimodale Antihypertensiva-Medikation mit 3-5 Medikamenten einschl. Diuretika, um den BP- Zielwert von 140/90 mmHg zu halten. „The study randomized 535 treatment-resistant hypertension patients in 87 U.S. medical centers. People receiving the investigational treatment were compared with a sham-control group that did not receive treatment, with all patients continuing to take their blood pressure medications. Patients enrolled in the SYMPLICITY HTN-3 trial were randomly assigned to a group, with two out of three assigned to the treatment group and one out of three assigned to the sham-control group. In addition, those in the control group had the option to receive the treatment after the six-month assessment of the primary endpoint. The primary endpoints of the study are the change in office blood pressure from baseline to six months and incidence of major adverse events” (© 2013 Medtronic, Inc.).

Was das Autorenteam Deepak L. Bhatt et al. dann aber im New England Journal of Medicine (NEJM) mit dem Titel “A Controlled Trial of Renal Denervation for Resistant Hypertension” publizierte und bei der 63. Jahrestagung des ACC in Washington DC vortrug [American College of Cardiology, 63th Annual Scientific Session, Washington DC, 29.03.2014. Bhatt DL et al. A Controlled Trial of Renal Denervation for Resistant Hypertension. Online 29.03.2014, DOI: 10.1056/NEJMoa1402670] publizierte, löste bei mir allergrößte Bedenken aus (3):
“The trial was designed by the first and last authors and the sponsor (Medtronic). The data were collected by the sponsor. Harvard Clinical Research Institute independently validated the analyses, with funding from the sponsor. The first and last authors prepared the first draft of this manuscript, which was then reviewed and edited by the coauthors. The sponsor had the right to review but not approve the final manuscript. The first and last authors accept full responsibility for the accuracy and completeness of the reported analyses and interpretations of the data, and they vouch for the fidelity of the study to the protocol.” Das heißt mit anderen Worten, Deepak L. Bhatt, George L. Bakris und Medtronic® hatten sich o h n e die anderen Autoren ein Studiendesign ausgedacht und die Erstfassung dieses Manuskripts vorbereitet. Die beiden hier erstgenannten erklärten sich voll verantwortlich für die Genauigkeit und Vollständigkeit der berichteten Analysen und Dateninterpretation bzw. bürgten für die Datentreue von der Studie bis zum Protokoll.
“Discussion - This randomized, sham-controlled, blinded trial did not show a benefit of renal-artery denervation” machte deutlich: Von insgesamt 1.441 geeigneten Patienten wurden an 88 US-Zentren von 10/2011 bis 5/2013 nur 37,1% (535) im Alter von 18 bis 80 Jahren in das Studienprotokoll eingeschrieben [“A total of 1441 patients were assessed for eligibility; of these patients, 535 (37.1%) from 88 sites in the United States were enrolled in the trial between October 2011 and May 2013”]. Das sind nur 6 Patienten pro Zentrum! Demnach bekamen im Durchschnitt nur 4 Studienteilnehmer je Zentrum die „echte“ RDN und ganze 2 Patienten die Schein-Prozedur [„to undergo renal-artery denervation or a sham procedure“]. Da die RDN spürbar schmerzhafter als die Schein-Prozedur war, kannten sich Patienten und Klinikpersonal bei diesen hoch-selektionierten, überschaubaren Fallzahlen aus.

Das post-interventionelle Procedere bedeutete, klinisch erforderliche Veränderungen der Antihypertensiva-Medikation wurden in der 6-monatigen Nachbeobachtungsphase durchaus erlaubt [„Changes in antihypertensive medication were not allowed during the 6-month follow-up period unless they were considered to be clinically necessary“]. Zugleich lief die ursprüngliche Begleittherapie [„to be taking maximally tolerated doses of three or more antihypertensive medications of complementary classes, one of which had to be a diuretic at an appropriate dose“] aber weiter. Die Autoren taten demnach so, als hätten 2/3 der Patienten m i t RDN keinerlei Blutdruck-senkende und Medikations-modifizierende Effekte gehabt. Dies wurde aber in der Veröffentlichung nicht mal hinterfragt. Laut Studienprotokoll wollte man in der Gruppe der RDN-Schein-Prozedur nach sechs Monaten die nur vorgetäuschte Katheterablation der Nierenarterien nachholen. Damit hätte die Simulationsgruppe mit kontraproduktiv ansteigenden BP-Werten ihre laufende Antihypertensiva-Behandlung nur noch intensivieren müssen, um die „rettende“ Katheterablation in 6 Monaten doch noch zu erreichen. Dies war ebenfalls nicht Gegenstand der Diskussion in der SIMPLICITY HTN-3 Studie (4).
Die Publikation von P. Stiefelhagen mit dem Titel "Läutet jetzt das Totenglöcklein? - Renale Denervation: 'Out' oder immer noch 'In'?" in der Zeitschrift: Cardiovasc 2014/5 vom 8.11.2014, Urban & Vogel (2014) DOI:10.1007/s15027-014-0471-1 gibt eine entsprechende kritische Einstellung wieder, dass neuartige Methoden in ihrer Effizienz und Effektivität häufig zunächst überschätzt werden, bis schließlich eine realistischere Grundhaltung Platz greift (5).

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund

(1) http://www.aerzteblatt.de/archiv/159523/Renale-Denervation-Analyse-einer-Fehleinschaetzung
(2) Bislang größte Studie zur renalen Denervierung: SYMPLICITY HTN-3 scheitert am Wirksamkeitsnachweis http://www.medscapemedizin.de/artikel/4901800?src=wnl_medpl_13002014
(3) http://www.springermedizin.de/acc2014-symplicity-htn3-renale-denervation-enttaeuscht/5033382.html
(4) http://www.springermedizin.de/die-nerven-liegen-blank/5076120.html
(5) http://www.springermedizin.de/out-oder-immer-noch-in/5402224.html

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