Medizin

Spontanheilung einer Erbkrankheit durch Chromothripsis

Freitag, 6. Februar 2015

Bethesda – Ein seltenes genetisches „Naturereignis“ scheint in den USA eine Frau von einer vermutlich noch selteneren genetischen Erkrankung geheilt zu haben. Die Forscher hoffen in Cell (2015; doi: org/10.1016/j.cell.2015.01.014), dass sie das Phänomen bei anderen Patienten durch einen neuen Wirkstoff nachahmen können.

Vor fünfzig Jahren hatten US-Mediziner bei einem neunjährigen Mädchen eine damals unbekannte Immunschwäche entdeckt, die heute als WHIM-Syndrom bezeichnet wird. Das Akronym steht für die Kombination aus Warzen, einer Hypogammaglobulinämie, einer Immundefizienz und einer „Myelokathexis“. So bezeichneten die Autoren damals eine Entwicklungsblockade der neutrophilen Granulozyten. Sie hatten im Knochenmark nur unreife Zellen entdeckt.

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Kürzlich nahm die erste Patientin, die inzwischen Ende 50 ist, Kontakt mit dem Clinical Center der National Institutes of Health in Bethesda/Maryland auf, das sich auf die Behandlung seltener Erkrankungen spezialisiert hat. Die Patientin wollte wissen, ob ihre Töchter auch am WHIM-Syndrom leiden. Beide waren Anfang 20 und hatten die gleiche Anfälligkeit für Warzen wie ihre Mutter.

Die Diagnose war schnell gestellt, da seit 2003 die Ursache des WHIM-Syndroms bekannt ist. Der Erbfehler befindet sich im Gen CXCR4. Es kodiert die Information für einen Rezeptor auf der Oberfläche der Abwehrzellen. Der Gendefekt hat zur Folge, dass der Rezeptor dauerhaft auf der Zelloberfläche verharrt, was zu einer Überstimulierung der Zellen führt, die der Entwicklungsblockade zugrunde liegt.

Zur Überraschung der Forscher berichtete die Mutter, dass sie selbst seit einem Alter von Ende 30 keinerlei Probleme mit Warzen mehr habe und sich auch ansonsten gesund fühle. Das Team um Philip Murphy führte daraufhin auch bei der Mutter einen Gentest durch. Er fiel zum Teil negativ aus: In den peripheren Blutzellen war die Mutation des Gens CXCR4 nicht mehr nachweisbar. Im Lymphgewebe war sie noch vorhanden.

Eine genauere Untersuchung des Erbguts der Mutter zeigte dann den wahrscheinlichen Grund für die partielle Spontanheilung: Den Stammzellen für die Bildung der neutro­philen Granulozyten fehlte nicht nur die defekte Version des CXCR4-Gens, sondern weitere 163 Gene auf dem Chromosom 2. Murphy vermutet, dass es in einer Stammzelle zum spontanen Zerfall des Chromosoms 2 gekommen ist, was als Chromothripsis bezeichnet wird. Dass Chromosomen „zerbersten“ können und dann in anderer Form weiter vererbt werden, wurde erst vor vier Jahren bei Krebspatienten entdeckt.

Normalerweise hätte die Chromothripsis in einer einzelnen Zelle keine Auswirkungen gehabt, da es im Knochenmark eine Vielzahl von Stammzellen gibt. Murphy kann jedoch an Experimenten mit genetisch modifizierten Mäusen zeigen, dass der Verlust des defekten CXCR4-Gens nicht zum Absterben der Stammzelle führte. Sie erhält durch den Defekt sogar einen Selektionsvorteil gegenüber anderen Stammzellen. Sie könnte bei der Patientin langsam die anderen Stammzellen verdrängt haben, vermutet der Experte.

Der Selektionsvorteil könnte durch die intakte Version des CXCR4-Gens vermittelt worden sein. Das WHIM-Syndrom ist nämlich (wie die Erkrankung beider Töchter anzeigt) autosomal-dominant. Das heißt: Es ist nur eines der beiden Gene defekt. Wenn dieses kranke Allel durch Chromothripsis verloren geht, ist die Funktion der Zelle durch das gesunde Allel wieder hergestellt und die Entwicklungsblockade aufgehoben.

Da sich die Chromothripsis vermutlich in einer Stammzelle für die Bildung von Blutleukozyten ereignete, ist der Gendefekt in den Lymphozyten weiter nachweisbar. Er scheint aber keine wesentlichen Auswirkungen gehabt zu haben, da die Frau sich gesund fühlte. © rme/aerzteblatt.de

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