Medizin

Epigenom von 111 Zelltypen entschlüsselt

Donnerstag, 19. Februar 2015

Boston – Ein von den US-Institutes of Health initiiertes Forschungsprojekt hat das Epigenom von 111 Zellarten des menschlichen Körpers entschlüsselt. Das Roadmap Epigenomics Mapping Consortium erhofft sich in Nature (2015; 518: 317-330) neue Einblicke in die Entwicklung der einzelnen Gewebe und Organe.

Das menschliche Genom enthält mehr als 3 Milliarden Basenpaare. Sie enthalten etwa 25.000 Baupläne für Proteine und eine nicht bekannte Anzahl von Regulationsgenen, die sich in einem Meer von bedeutungslosen Abschnitten befinden, die in der Evolution angehäuft wurden. Jede einzelne Zelle enthält das gesamte Genom, abgelesen wird jedoch nur ein kleiner Teil.

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Dieser kleine Teil bestimmt, ob eine Zelle als Muskelfaser im Herzen aktiv ist oder als Hirnzelle Informationen überträgt. Vor drei Jahren hatte das ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) Project bereits versucht, etwas Licht ins Dunkel jener Abschnitte des Genoms zu bringen, die lange als „Müll“ betrachtet wurden. Der Erkenntnisgewinn war allerdings gering, da sich die Analyse auf wenige Zelllinien beschränkte, deren Relevanz für die Funktion und die Erkrankungen des menschlichen Körpers möglicherweise gering sind.

Das Roadmap Epigenomics Mapping Consortium hofft jetzt auf einen tieferen Einblick in einzelne Zellarten des menschlichen Körpers, die sich aus genetischer Sicht dadurch unterscheiden, dass sie in unterschiedlicher Weise (Regulationsgene) mit den Werkzeu­gen (Protein-kodierende Gene) des Erbguts umgehen. Welche Gene von einer Zelle verwendet werden können, wird unter anderem von epigenetischen Modifikationen bestimmt.

Dies können DNA-Methylierungen sein, die einzelne Gene blockieren oder auch Veränderungen der Histone. Um diese „Lagerproteine“ ist die DNA im Zellkern platzsparend zum Chromatin gewickelt, wodurch einzelne Gene eingesperrt werden können, während andere zum Ablesen zur Verfügung stehen.

Zu den Leitern des Projekts gehört Manolis Kellis, ein Computerexperte, zu dessen Aufgabe es gehört, die 150 Milliarden Basenpaare, die im Verlauf des Projekts sequenziert wurden, sinnvoll zu ordnen. Kellis identifizierte sogenannte „Enhancer Signaturen“, die das Ablesen von Genen erleichtern und mit bestimmten Eigenschaften, aber auch mit Krankheiten in Verbindung stehen.

So gibt es in embryonalen Stammzellen „Enhancer Signaturen“, die die Körpergröße beeinflussen. In Immunzellen gibt es Regionen, die möglicherweise die Anfälligkeit auf eine Multiple Sklerose beeinflussen, in Hirnzellen könnten sich epigenetische Schlüssel für die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung befinden. Die Ablesung der Gene im Herzmuskel beeinflusst den Blutdruck, die in den Langerhans-Inseln den Nüchternblutzucker, die in der Leber das Cholesterin.

In CD14-Monozyten ist Kellis auf eine epigenetische Signatur gestoßen, die eine Beziehung zum Morbus Alzheimer hatte. Sie verweisen auf eine Störung in der Immunabwehr als Auslöser der Erkrankung. Der Verdacht auf eine solche Beziehung war bereits in genom-weiten Assoziationsstudien aufgetaucht, die die degenerative Hirnerkrankung mit Immungenen in Verbindung gebracht hatten. In einem Tiermodell des Morbus Alzheimer (Mäusen, die infolge einer vermehrten Bildung des Proteins p25 erkranken) sind die Forscher dem Verdacht weiter nachgegangen.

In Nature (2015; 518: 365-369) berichten sie über epigenetische Signaturen in der Mikroglia, einer mit den CD14-Monozyten verwandten Zellart des Gehirns. Diese Zelle ist für das Abräumen von Zelltrümmern zuständig. Der Morbus Alzheimer ist Folge einer vermehrten Ablagerung von Proteinen im Gehirn. Ein Zusammenhang mit der Mikroglia erscheint plausibel. Wenn die CD14-Monozyten die gleiche Signatur aufweisen, könnte dies die Grundlage für einen Test sein, der beispielsweise das Risiko beschreibt. Dies wäre durchaus eine sinnvolle Anwendung, von deren Umsetzung die Forscher jedoch noch weit entfernt sein dürften.

Eine weitere klinische Anwendung epigenetischer Untersuchungen schwebt einem Team um Shamil Sunyaev vom Brigham and Women's Hospital in Boston vor. Die Forscher vermuten, dass die epigenetische Signatur einen Einfluss auf die Verteilung von Mutationen hat, zu der es im Fall einer Krebsbildung in dem Gewebe kommt.

Dies erscheint durchaus plausibel, da Mutationen das Wachstum von Krebszellen nur dann fördern, wenn sie in Genen auftreten, die von einer Zellart auch genutzt werden. In einer Studie in Nature (2015; 518: 360-364) konnten sie bei 88 Prozent aller untersuchten Krebsarten anhand der epigenetischen Signatur und der auftretenden Mutationen auf die Herkunftszelle schließen. Ein mögliches Anwendungsgebiet wären jene 2 bis 5 Prozent aller Krebserkrankungen, bei denen die Mediziner derzeit keinen Primärtumor finden. © rme/aerzteblatt.de

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