Medizin

PD-Inhibitor Pembrolizumab bei mehreren Krebserkrankungen wirksam

Montag, 20. April 2015

Los Angeles/Paris – Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab, der in den USA bereits zur Behand­lung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen ist, hat in einer randomisierten Phase III-Studie eine bessere Wirkung erzielt als Ipilimumab, ein weiterer „Check­point“-Inhibitor. Dies geht aus einer Studie hervor, die auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) in Philadelphia vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert wurde. Eine weitere Indikation könnte nach den Ergebnissen einer weiteren Studie das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom sein. Auch beim Mesotheliom wird Pembrolizumab derzeit getestet.

Pembrolizumab gehört mit dem (ebenfalls erst in den USA zugelassenen) Nivolumab zur neuen Wirkstoffgruppe der PD 1-Inhibitoren. Die beiden Antikörper blockieren den Rezeptor für das „Programmed cell death protein 1“ (PD 1). Über diesen Rezeptor kann das Immunsystem gezielt T-Zellen ausschalten. Dies geschieht über Liganden, die am PD 1-Rezeptor binden und dadurch eine Selbstzerstörung (Apoptose) der T-Zelle erzwingen. Im gesunden Körper soll dies vermutlich verhindern, dass „übereifrige“ T-Zellen eine Autoimmunerkrankung auslösen. Perfiderweise können auch einige Krebszellen Substanzen freisetzen, die als Liganden den PD 1-Rezeptor (PD-L1) aktivieren. Die Tumore schalten auf diese Weise die körpereigene Krebsabwehr aus. PD 1-Inhibitoren wurden entwickelt, um dies zu verhindern.

Anzeige

Ein viel versprechendes Einsatzgebiet ist das maligne Melanom, bei dem bereits ein anderer „Checkpoint“-Inhibitor erfolgreich eingesetzt wird. Dies ist Ipilimumab. Der (seit 2011 auch in Europa) zugelassene Antikörper blockiert einen anderen Rezeptor (CTLA-4) auf zytotoxischen T-Zellen. Er löst damit in ähnlicher Weise eine „Bremse“, um einen Immunangriff auf Krebszellen zu entfesseln.

Die KEYNOTE 006-Studie hat jetzt die Wirkung der beiden Checkpoint“-Inhibitoren bei 834 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom (Stadium III oder IV) verglichen. Zwei Drittel der Patienten waren nicht vorbehandelt und bei 79 Prozent der Patienten konnte eine Bildung von PD-L1-Proteinen durch den Tumor nachgewiesen werden.

Die Patienten wurden auf drei Gruppen randomisiert. In den ersten beiden Gruppen wurden die Patienten  mit Pembrolizumab in der Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht behandelt. In einer Gruppe wurden die Behandlungen alle zwei, in der anderen alle drei Wochen wiederholt. In der dritten Gruppe wurden die Patienten im Abstand von jeweils drei Wochen vier Mal mit Ipilimumab behandelt. Primäre Endpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben.

Wie Caroline Robert vom Krebsforschungszentrum Gustave Roussy in Paris und Mitarbeiter berichten (NEJM 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1503093), setzte sich Pembrolizumab in beiden Endpunkten gegenüber Ipilimumab durch: Das mediane progressionsfreie Überleben betrug unter der Pembrolizumab-Behandlung 5,5 Monate bei einem Dosierungsintervall von zwei Wochen und 4,1 Monate bei einem Dosierungs­intervall von drei Wochen.

Unter der Behandlung mit Ipilimumab kam es im Durchschnitt bereits nach 2,8 Monaten zu einer erneuten Tumorprogression. Die Sechsmonatsrate für das progressionsfreie Überleben betrug in den drei Studienarmen 47,3 Prozent, 46,4 Prozent und 26,5 Prozent. Die Überlebensrate nach einem Jahr gibt der Hersteller mit 74,1 Prozent, 68,4 Prozent und 58,2 Prozent an. Pembrolizumab war auch in anderen Endpunkten Ipilimumab überlegen, unter anderem auch bei Tumoren, bei denen keine Produktion von PD-L1 nachgewiesen werden konnte. Pembrolizumab scheint insgesamt besser verträglich zu sein als Ipilimumab. Die Nebenwirkungsrate war mit 12 Prozent gegenüber 20 Prozent niedriger. Am häufigsten kam es zu Fatigue, Diarrhoe, Hautausschlägen, Pruritus, Asthenie, Übelkeit, Gelenkschmerzen und einer Vitiligo.

Die Ergebnisse bestätigen die Entscheidung der US-Arzneibehörde FDA, die Pembrolizumab bereits im Oktober letzten Jahres als Keytruda zugelassen hat, obwohl damals noch keine Ergebnisse aus Vergleichsstudien vorlagen. Eine solche vorzeitige Zulassung ermöglicht die FDA bei Wirkstoffen, die sie als „breakthrough therapy designation“ einstuft.

Der Hersteller plant jetzt in den USA die Erweiterung der Zulassung auf Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) zu beantragen. Grundlage sind die Ergebnisse einer weiteren in Philadelphia vorgestellten Studie. An der KEYNOTE-001 nahmen 495 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC teil. Es handelte sich um eine Dosisfindungsstudie ohne Vergleichstherapie (deren Ergebnisse normalerweise noch nicht für eine Zulassung qualifizieren).

Pembrolizumab wurde in einer Dosis von entweder 2 mg/kg oder 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen verabreicht. Die Ansprechrate in der Gesamtgruppe betrug zwar nur 19 Prozent. Im Verlauf der Studie stellten die Forscher jedoch fest, dass die Ansprechrate sehr stark von der Expression des Liganden PD-L1 in den Tumorzellen abhing. Wenn mehr als die Hälfte der Tumorzellen PD-L1 bildeten, betrug die Ansprech­rate fast 50 Prozent. In dieser Gruppe wurde mit einer Dauer von 6,3 Monaten auch das längste progressionsfreie Überleben erzielt. Die Gesamtüberlebenszeit ließ sich aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der Publikation noch nicht abschätzen. Offen ist auch, ob die FDA einer Erweiterung der Zulassung zustimmt. Sie dürfte vermutlich an den Nachweis der PD-L1-Expression in den Krebszellen gebunden sein. Auch dieser Test müsste zunächst noch von der FDA zulassen werden.

Langfristig dürfte der Hersteller weitere Indikationen im Blickfeld haben. Mediziner vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center haben im letzten Dezember auf der Jahres­tagung der American Society of Hematology günstige Ergebnisse beim therapie­resistenten Hodgkin-Lymphom vorgestellt. In Philadelphia berichten Evan Alley vom Penn Presbyterian Medical Center in Philadelphia und Mitarbeiter jetzt über erste Erfahrungen beim Pleuramesotheliom.

Auch bei diesem Tumor scheint der Erfolg sehr stark davon abzuhängen, ob die Tumorzellen den Liganden PD-L1 exprimieren: In diesem Fall erzielten in der KEYNOTE-028-Studie sieben von 25 Patienten eine partielle Remission, bei weiteren 12 Patienten konnte das Tumorwachstum vorübergehend gebremst werden. © rme/aerzteblatt.de

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

5.000 News Medizin

Nachrichten zum Thema

25.05.16
Boston – Wirkstoffe, die Cyclin-abhängige Kinasen (CDK) in Krebszellen hemmen und dadurch die Zellteilung erschweren, gelten als mögliche Kandidaten für eine Krebstherapie. Der CDK4/6-Inhibitor......
19.05.16
Brüssel – Sechs Wochen vor Ablauf der Zulassung für den Unkrautvernichter Glyphosat haben sich die EU-Staaten nicht auf eine gemeinsame Position einigen können. Damit ist weiterhin offen, ob das......
04.05.16
Berlin – Nach Lieferengpässen in den Jahren 2014 und 2015 ist das Krebsmedikament Melphalan (Alkeran) seit Mitte April wieder nicht in ausreichender Menge verfügbar. „Medikamente, die nicht mehr dem......
29.04.16
Nantes – Die Behandlungsoptionen beim Multiplen Myelom werden demnächst um einen weiteren Wirkstoff erweitert. Der oral verfügbare Proteasom-Inhibitor Ixazomib hat in Kombination mit Lenalidomid plus......
28.04.16
München – Um die Invasion von Brustkrebszellen in umliegendes Gewebe zu stoppen, haben Krebsforscher vom Helmholtz Zentrum München versucht, diesen Prozess mit einem Inhibitor aufzuhalten. Passiert......
26.04.16
Dresden – Auf dem Campus des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus in Dresden gibt es eine neue zentrale Anlaufstelle für Krebspatienten. Die neu gebaute sogenannte Portalklinik vereint die gesamte......
21.04.16
Columbus – Das Immuntherapeutikum Nivolumab, das durch Blockade des PD-1-Rezeptors einen Angriff von T-Zellen auf den Tumor anregt, hat in einer Phase 3-Studie das Überleben von Patienten mit......

Fachgebiet

Themen suchen

A
Ä
B
C
D
E
F
G
H
I
K
L
M
N
O
Ö
P
Q
R
S
T
U
Ü
V
W
Y
Z
Suchen

Weitere...

Login

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort

newsletter.aerzteblatt.de

Newsletter

Informieren Sie sich täglich (montags bis freitags) per E-Mail über das aktuelle Geschehen aus der Gesundheitspolitik und der Medizin. Bestellen Sie den kostenfreien Newsletter des Deutschen Ärzteblattes

Immer auf dem Laufenden sein, ohne Informationen hinterher zu rennen: Der tagesaktuelle Newsletter

Aktuelle Kommentare

Archiv

RSS

RSS

Die aktuellsten Meldungen als RSS-Feed. Mit einer geeigneten Software können Sie den Feed abonnieren.

Anzeige