Medizin

Typ 2-Diabetes: Sitagliptin und Lixisenatid ohne Einfluss auf Herz-Kreis­lauf-Erkrankungen

Mittwoch, 10. Juni 2015

Durham/Boston – Die meisten neueren Antidiabetika haben offenbar weder negative noch positive Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System. Nachdem im letzten Jahr bereits entsprechende Ergebnisse zu den DDP 4-Inhibitoren Saxagliptin und Alogliptin veröffentlicht wurden, wurden auf der diesjährigen Jahrestagung der American Diabetes Association in Boston Ergebnisse zu Sitagliptin aus der gleichen Wirkstoff­gruppe und zum GLP 1-Agonisten Lixisenatid vorgestellt. Die Ergebnisse zu Sitagliptin wurden im New England Journal of Medicine (2015; doi: 10.1056/NEJMoa1501352) publiziert.

Der Hintergrund für die Serie von Studien ist eine Forderung der US-Arzneibehörde FDA aus dem Jahr 2008, der die Europäische Arzneimittel-Agentur zwei Jahre später folgte. Der FDA war nach der Marktrücknahme von Rosiglitazon klar geworden, dass die in den letzten Jahren in steigender Anzahl zugelassenen neuen Antidiabetika aufgrund von Studien zugelassen wurden, die in erster Linie die Auswirkungen auf den Blutzucker untersucht hatten, nicht aber die langfristigen Auswirkungen auf klinische Endpunkte, deren Vermeidung ein wichtiges Ziel in der Behandlung  des Typ 2-Diabetes ist. Rosiglitazon war vom Markt genommen worden, weil es in einer Meta-Analyse mit einem 43-prozentigen Anstieg des Herzinfarktrisikos verbunden war.

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Diese Studie hatte nicht nur die Sicherheit eines vormals beliebten Antidiabetikums infrage gestellt. Es erschütterte auch ein unter Diabetologen verbreitetes Dogma. Die UK Prospective Diabetes Study – eine der wenigen randomisierten Langzeituntersuchungen zur Behandlung des Typ 2-Diabetes – hatte ergeben, dass eine bessere Blutzucker­kontrolle die Zahl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen senkt. Nach einer Daumenregel sollten ein Prozentpunkt weniger HBA1c zu 15 Prozent weniger Herzinfarkten und anderen Ereignissen führen. Die UK Prospective Diabetes Study war allerdings mit älteren Wirkstoffen wie Metformin und Sulfonylharnstoffen durchgeführt worden. Das Beispiel Rosiglitazon zeigte, dass die Ergebnisse nicht unbedingt auf neuere Wirkstoffe übertragen werden können.

Die FDA veröffentlichte einen Leitfaden, der den Herstellern die Durchführung von klinischen Studien mit dem Endpunkt Herz-Kreislauf-Erkrankungen nahelegte. Viele Hersteller führten daraufhin Endpunktstudien durch, wohl auch in der Erwartung bei einem günstigen Ausgang, den Einsatz ihrer zumeist hochpreisigen Wirkstoffe durch einen Zusatznutzen zu bewerben. Diese Hoffnungen sollten sich allerdings nicht erfüllen.

Im letzten Jahr wurden die ersten beiden größeren Studien veröffentlicht. Die EXAMINE-Studie an 5.380 Typ 2-Diabetikern ergab, dass der DDP 4-Inhibitor Alogliptin nach median 18 Monaten Behandlung keinen Einfluss auf das Auftreten von kardiovaskulärem Todesfall, Herzinfarkt oder Schlaganfall hat. Die SAVOR-Studie an 16.492 Patienten kam für Saxagliptin zu einem ähnlichen Ergebnis.

Da Sitagliptin zur gleichen Wirkstoffgruppe zählt, war zu erwarten, dass die jetzt vorge­stellten Ergebnisse der „Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin“ oder TECOS-Studie nicht von dieser Linie abweichen werden – was denn auch der Fall war. An der Studie hatten 14.742 Patienten mit Typ 2-Diabetes teilgenommen, die bereits ein kardiovaskuläres Ereignis hatten und bei denen mit weiteren gerechnet wurde.

Alle Patienten wurden bereits mit ein oder zwei oralen Antidiabetika (Metformin, Pioglitazon oder Sulfonylharnstoff) oder Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelt. Im Rahmen der Studie wurden sie zusätzlich mit Sitagliptin oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis wie Herzinfarkt, Schlaganfall, eine Hospitalisierung wegen einer instabilen Angina pectoris oder ein Herz-Kreislauf-Tod.

Dieser trat laut Jennifer Green vom Duke Clinical Research Institute in Durham/North Carolina und Mitarbeitern im medianen Follow-up von 3,0 Jahren in der Sitagliptin-Gruppe bei 11,4 Prozent der Teilnehmer und im Placebo-Arm bei 11,6 Prozent der Teilnehmer auf (Hazard-Ratio 0,98; 95-Prozent-Konfidenzintervall). Green konstatiert, dass das Mittel weder positive noch negative Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System hat.

Die Ergebnis-Neutralität betrifft auch den Endpunkt Herzinsuffizienz. Unter der Therapie mit Saxagliptin war es hier in der SAVOR-Studie zu einem leichten, aber signifikanten Anstieg um 27 Prozent und unter Behandlung mit Alogliptin in der EXAMINE-Studie zu einem tendenziellen Anstieg um 19 Prozent gekommen. Für Sitagliptin ermittelten Green und Mitarbeiter eine Hazard Ratio von 1,00, wobei ein 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,83 bis 1,20 kaum Zweifel an der Sicherheit in diesem Punkt zulässt.

Auch die Bedenken, dass der DDP 4-Inhibitor, der die Wirkung des Glucagon-like Peptid 1 auf die Beta-Zellen verstärkt, auf Dauer die Bauchspeicheldrüse schädigt, werden durch die Studie nicht bestätigt. Die Zahl der akuten Pankreatitiden oder der Pankreas­karzinome war nicht signifikant verschieden vom Placebo-Arm der Studie. Saxagliptin erhöhte in der Studie auch nicht die Rate von Hypoglykämien, auch wenn der HbA1c-Spiegel unter der Therapie um 0,29 Prozentpunkte gesenkt wurde.

Auch in der zweiten Mega-Studie, die auf der Jahrestagung der American Diabetes Association vorgestellt wurde, gab es keine Überraschungen. An der „Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome“ oder ELIXA-Studie hatten 6.068 Patienten teilgenommen, die 70 Tage vor Beginn der Studie ein akutes Koronarsyndrom erlitten hatten. Sie wurden zusätzlich zu anderen blutzuckersenkenden Medikamenten mit dem GLP 1-Agonisten Lixisenatid oder mit Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war – wie in der TECOS-Studie – ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis wie Herzinfarkt, Schlaganfall, eine Hospitalisierung wegen einer instabilen Angina pectoris oder ein Herz-Kreislauf-Tod.

Er trat unwesentlich häufiger unter Lixisenatid auf. Marc Pfeffer vom Brigham and Women's Hospital, Boston, ermittelten eine Hazard-Ratio von 1,02, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,887 bis 1,172 in dieser Frage kaum Zweifel an der Sicherheit lässt (aber auch einen Nutzen durch das Medikament in diesem Endpunkt ausschließt). Auch eine akute Pankreatitis (0,2 Prozent unter Lixisenatid und 0,3 Prozent unter Placebo), Pankreaskarzinome (weniger als 0,1 Prozent unter Lixisenatid und 0,3 Prozent unter Placebo), schwere symptomatische Hypoglykämien (0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre unter Lixisenatid; 0,6 pro 100 Patientenjahre unter Placebo), maligne Erkrankungen (2,9 Prozent unter Lixisenatid und 2,6 Prozent unter Placebo), allergische Reaktionen (0,2 Prozent unter Lixisenatid und Placebo) traten nicht häufiger auf als unter Placebo. Diese Ergebnisse der Studie gelten mit Vorbehalt, da eine Publikation noch aussteht.

Derzeit noch laufende Studien zu GLP 1-Agonisten: LEADER mit dem GLP 1-Agonisten Liraglutid von Novo Nordisk, SUSTAIN mit Semaglutid von Novo Nordisk, EXSCEL mit Exenatid von AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb und REWIND mit Dulaglutid von Lilly. Der SGLT2-Inhibitor Empaglifozin, der den Blutzuckerspiegel durch eine Hemmung der Glucose-Rückresorption in der Niere senkt, wird derzeit in der EMPA-REG OUTCOME an über 7.000 Patienten untersucht. © rme/aerzteblatt.de

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Samstag, 13. Juni 2015, 22:05

DÄ-Kommentarfunktion ohne englische Zahlenschreibweise

Sorry, die Kommentar-Funktion im Deutschen Ärzteblatt erkennt keine Zahlenangaben bzw. die Zeichen für "größer/kleiner als", wie sie in der englischsprachigen Literatur üblich sind. Deshalb nochmal aus dem vorletzten Absatz meines Kommentars "@ 'dro50': Es ging gar nicht um Typ-2-Diabetes!": "The Adventist Health Study 2 (AHS-2) is a large, prospective, North American cohort trial including 96.354 Seventh-Day Adventist men and women recruited between January 1, 2002, and December 31, 2007. Follow-up varied by state and was indicated by the cancer registry linkage dates. Of these participants, an analytic sample of 77.659 remained after exclusions."

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Samstag, 13. Juni 2015, 18:00

@ "dro50": Es ging gar nicht um Typ-2-Diabetes!

Michael Orlich et al. von der "7-Tage-Adventisten"-Universität/Loma Linda University in Kalifornien/USA haben 2013 in der Fachzeitschrift JAMA Internal Medicine - doi:10.1001/jamainternmed.2013.6473 - unter dem Titel "Vegetarian Dietary Patterns and Mortality in Adventist Health Study 2" veröffentlicht. Dabei ging es überhaupt nicht um den Typ-2-Diabetes, sondern nur allgemein um die Mortalität als Sterblichkeits-Wahrscheinlichkeit.

Damals wurden zunächst 96.469 männliche und weibliche 7-Tage-Adventisten von 2002 bis 2007 für eine Studie rekrutiert, davon blieben 73.308 Teilnehmer/-innen übrig ["A total of 96 469 Seventh-day Adventist men and women recruited between 2002 and 2007, from which an analytic sample of 73 308 participants remained after exclusions."]. Ein "drop-out" von 24 Prozent. Nach den Angaben von 2013 war die M o r t a l i t ä t bei den Männern der Adventisten in der Gruppe der Vegetarier insgesamt um 18 Prozent niedriger. Bei den Frauen nur um 7 Prozent geringer. Biologisch-hormonell-genetische Hinweise und Erklärungsmuster für die unterschiedliche Lebenserwartung bei Frauen und Männern wurden nicht diskutiert - es sollte ja ausschließlich am unterschiedlichen Ernährungsstil gelegen haben. Aber die Studienteilnehmer, die zu einer der vegetarischen Gruppen gehörten, waren eher älter und besser ausgebildet, tranken weniger Alkohol, rauchten weniger, bewegten sich mehr und waren dünner. Etwas weniger als die Hälfte der gesamten Studien-Teilnehmer waren Carnivoren, etwas mehr als die Hälfte Vegetarier. Analysierte man nun die Gruppe der Fisch-Vegetarier (Pescetarier oder besser Pesco-Vegetarier genannt) in dieser Studie von 2013 als besonders vorteilhaft, landete man unmittelbar bei den durch andere Interventionsstudien belegten Empfehlungen zu mediterraner Frischkost mit erhöhtem Fisch- und Öl-Konsum (vgl. Aleksandrova K et al. Combined impact of healthy lifestyle factors on colorectal cancer: a large European cohort study. BMC Medicine 2014; 12: 168).

In einer weiteren Adventisten-Studie, am 20.11.2012 online publiziert, ging es um die Krebsinzidenzen in Abhängigkeit vom Vegetarier-/Carnivoren-Status, und wiederum n i c h t um Typ-2-Diabetes. Bei 69.120 Teilnehmern war die Inzidenz von Krebserkrankungen im Gesamtdurchschnitt bei den Vegetariern mit minus 8 Prozent n i c h t signifikant verringert: “Vegetarian Diets and the Incidence of Cancer in a Low-risk Population” von Y. Tantamango-Bartley et al., Departments of Epidemiology and Biostatistics and Nutrition, Loma Linda University, School of Public Health http://cebp.aacrjournals.org/content/22/2/286

In der jüngst von der Loma Linda University vorgelegten Studie vom 9.3.2015 oline: "Vegetarian Dietary Patterns and the Risk of Colorectal Cancers" http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2174939
geht es auch n i c h t um Typ-2-Diabetes, sondern um Darmkrebs. Sie ist dieselbe, geringfügig abgewandelte Adventist Health Study 2, nur mit etwas veränderter Fragestellung: "The Adventist Health Study 2 (AHS-2) is a large, prospective, North American cohort trial including 96 354 Seventh-Day Adventist men and women recruited between January 1, 2002, and December 31, 2007. Follow-up varied by state and was indicated by the cancer registry linkage dates. Of these participants, an analytic sample of 77 659 remained after exclusions." Sie ist keine eigenständige Studie, weil sie mit ex-post-Fragestellungen retrospektiv auf bereits vorhandenen Datensätzen aufbaut.

Nur eine prospektive, doppelblinde Interventionsstudie mit Vergleichsarmen (Placebo und/oder alternativeTherapien) könnte eine protektive Wirkung nachweisen. Allen Ernährungsstudien ist ein "bias"(Fehlannahmen)-Problem gemeinsam: Niemand kann prospektiv sagen, wie und wovon er sich die nächsten Jahre ernähren w i r d. Selbst die retrospektive Erfassung durch Fragebögen ["Liste mit mehr als 200 verschiedenen Nahrungsmitteln“] bleibt lückenhaft, weil sich nicht alle Versuchspersonen e x a k t erinnern können, was sie wohl in den letzten Monaten gegessen h a b e n.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
dro50
am Freitag, 12. Juni 2015, 13:28

Sitagliptin und Lixisenatid ohne Einfluß - wie nicht anders zu erwarten

Warum wird denn nicht endlich der Schluß aus all den Studienergebnissen gezogen, dass der Typ-2 Diabetes (im eigentlichen Sinn der erhöhte BZ) nicht die Ursache der Gefäßkrankheit ist. Sondern die genetische Grundlage für den Typ-2 Diabetes ist auch Grundlage für die besondere Neigung der Typ-2 Diabetiker zur Gefäßkrankheit. Deswegen sehen wir auch so viele Infarkte schon VOR dem Auftreten des Diabetes. Mit noch so vielen neuen Pillen werden wir nichts ändern am Gefäßrisiko! Der Ansatz muß ein anderer sein: s. Adventist Helth Study II, Ornish, Essylstyn, Lyon Diet Heart Study, Predimed... Nur daran verdient keiner. Und so wird dieses Loch immer weiter gebohrt und der Patient läuft gegen die Wand!
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