Medizin

Alzheimer: Studien zu Antikörpern wecken neue Hoffnungen

Donnerstag, 23. Juli 2015

Indianapolis/Cambridge/Massachusetts/Amsterdam – Der Versuch, das Fortschreiten des Morbus Alzheimer durch Antikörper aufzuhalten, die krankheitsassoziierte Amyloide aus dem Gehirn entfernen, kann nach etlichen Misserfolgen in den letzten Jahren erst­mals Erfolge aufweisen. Die Studienergebnisse zu zwei Antikörpern, die auf einer Tagung der US-Alzheimer’s Association in Washington vorgestellt wurden, sind allerdings alles andere als eindeutig.

Das zentrale Kennzeichen des Morbus Alzheimer im Gehirn ist die Anhäufung von Beta-Amyloiden zwischen den Hirnzellen und das Auftreten von Tau-Fibrillen in den Zellen. Ob sie die Ursache der Erkrankung sind oder nur die Abraumhalde einer degenerativen Hirnerkrankung, ist unklar.

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Wenn sie die Ursache sind, dann könnte die rechtzeitige Beseitigung den Verlauf der Demenz möglicherweise verlangsamen, wenn nicht gar stoppen. Die ersten Versuche gingen dahin, das Immunsystem durch Impfstoffe auf die pathologischen Eiweiß­ablagerungen zu sensibilisieren und diese dann durch die Abwehrzellen entfernen zu lassen. Eine Studie mit dem Impfstoff AN-1792 musste jedoch 2002 abgebrochen werden, nachdem 18 von 300 Patienten an einer schweren Hirn- und Hirnhautinfektion (Meningoenzephalitis) starben.

Seither setzt die Forschung auf monoklonale Antikörper, die subkutan oder intravenös appliziert die „Abräumarbeiten“ im Gehirn anstoßen sollen. Doch auch hier wurden bislang nur Negativstudien publiziert. Zuletzt hatten die Antikörper Solanezumab und Bapineuzumab enttäuscht. Beide konnten in Phase 3-Studien an jeweils mehr als tausend Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung das Fortschreiten der Demenz (in den kognitiven Skalen ADAS-cog und ADCS-ADL beziehungsweise DAD) nicht verlangsamen.

In der Studie zu Solanezumab war jedoch in einer Untergruppe von Patienten mit leichter Demenz nach 18 Monaten eine gewisse Verbesserung der kognitiven und funktionellen Parameter aufgefallen. Der Hersteller bot deshalb allen Studienteilnehmern nach dem Ende der Studie eine Fortsetzung der Therapie mit Solanezumab an (was 95 Prozent auch annahmen). Die Teilnehmer der Placebo-Gruppe begannen damit die Behandlung mit 18-monatiger Verzögerung („delay“). Die Verblindung blieb dabei erhalten. Weder die Patienten noch die Ärzte wussten, ob die Patienten in den ersten 18 Monaten mit Place­bo behandelt wurden oder von Anfang an Solanezumab erhalten hatten.

Inzwischen sind zwei weitere Jahre vergangen. Wie Hong Liu-Seifert vom Hersteller Eli Lilly jetzt auf der Tagung berichtet, konnten die Patienten mit leichter Alzheimer-Erkran­kung, die von Anfang an mit Solanezumab behandelt wurden, ihren „Vorsprung“ in den kognitiven Skalen ADAS-cog und ADCS-ADL halten. Die Differenz zu den Patienten, die am Anfang ein Placebo erhalten hatten, war nach dem Ende der zweijährigen „Extension-Phase“ genau so groß wie zu Beginn der „Extension-Phase“. Seifert schließt daraus, dass die Behandlung mit Solanezumab wirksam ist, wenn sie rechtzeitig begonnen wird.

Dass die in Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions (2015; doi: 10.1016/j.trci.2015.06.006) veröffentlichten Ergebnisse die US-Arznei­behörde FDA überzeugen werden, ist nicht zu erwarten. Eine „delayed start“-Analyse ist Neuland in der Bewertung von Medikamenten und dürfte als Grundlage für eine Zulassung derzeit nicht ausreichen.

Außerdem war der Therapie-Effekt gering. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen waren im Verlauf der Studie geringer als 2 Punkte auf der ADAS-cog- oder der ADCS-ADL-Skala. Im Standard-Test MMSE waren es weniger als ein Punkt. Es ist allerdings möglich, dass ein Vergleich mit Placebo über die gesamte Dauer der Studie einen größeren Effekt erzielt hätte.

Eine abschließende Bewertung über den Nutzen der Therapie dürfte von den Ergebnissen einer weiteren großen Studie abhängen, die der Hersteller bereits begonnen hat. An der internationalen Studie sollen an 184 Zentren (darunter acht in Deutschland) 2.100 Patienten behandelt werden. Einschlusskriterium ist die klinische Diagnose einer Alzheimer-Demenz mit einem MMSE-Score von 20 bis 26 sowie ein Nachweis von Amyloiden in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit Florbetapir. Die Patienten erhalten alle vier Wochen eine intravenöse Infusion mit Solanezumab in der Dosis von 400 mg oder Placebo. Die Studiendauer beträgt 76 Wochen, Erste Ergebnisse werden für Anfang 2018 erwartet.

Der zweite Antikörper, der in den letzten Monaten mit positiven Ergebnissen aufwarten konnte, ist Aducanumab von Biogen. Der Antikörper, der wie Solanezumab an Beta-Amyloiden bindet und deren Entfernung durch das Immunsystem veranlasst, wurde in einer Phase 1b-Studie an Patienten mit milder Alzheimer-Demenz getestet. Zu den Einschlusskriterien gehörte ein MMSE-Score zwischen 20 und 30 Punkten sowie der Nachweis von Beta-Amyloiden in der PET mit Florbetapir.

Die Studie untersucht primär die Sicherheit in verschiedenen Dosierungen, wobei natürlich auch auf eine mögliche Wirkung geachtet wird. Zunächst wurden die Dosierungen von 1 mg/kg, 3 mg/kg und 10 mg/kg verglichen. Wie der Hersteller im April auf einer Konferenz in Nizza mitteilte, wurde unter der Dosierung von 10 mg/kg ein signifikanter Effekt in den kognitiven Tests erkennbar, der von einem signifikanten Rückgang der Amyloide im PET begleitet wurde. Unter der Dosis von 10 mg/kg kam es jedoch bei 55 Prozent der Patienten zu einem in der Kernspintomograhie erkennbaren Hirnödem (ARIA-E, amyloid-related imaging abnormality edema).

Der Hersteller startete deshalb einen weiteren Studienarm mit einer Dosis von 6 mg/kg. Die Ergebnisse, die Jeff Sevigny von Biogen aus Cambridge/Massachusetts jetzt in Washington vorgestellte, zeigen, dass auch unter der neuen Dosis 43 Prozent eine ARIA-E entwickelten. 10 Prozent der Patienten brachen deshalb die Therapie vorzeitig ab. Diesen Risiken stand kein erkennbarer Nutzen gegenüber, da sich die Ergebnisse in den klinischen Scores nicht signifikant verbesserten, obwohl in der PET ein Abbau der Amyloide erkennbar war. Trotz der enttäuschenden Ergebnisse (die von der Börse sogleich mit einem Wertverlust der Aktie quittiert wurden) hat der Hersteller zwei Phase 3-Studien begonnen, die zwei unterschiedliche Dosierungen vergleichen. Ergebnisse werden erst im Februar 2022 vorliegen.

Auch der Konzern Roche hat einen Amyloid-Antikörper in der klinischen Entwicklung. Nach den von Philip Scheltens vom VU University Medical Center in Amsterdam vorgestellten Ergebnissen, kann Gantenerumab die Amyloid-Last im Gehirn senken. Der Hersteller ist davon überzeugt, dass die beste Wirkung erzielt wird, wenn das Mittel frühzeitig verabreicht wird. Er führt deshalb eine klinische Studie an 210 Personen durch, die beispielsweise infolge einer Mutation in den Genen für Presenilin 1 oder 2 ein deutlich erhöhtes Krankheitsrisiko haben. Die Behandlung wird zehn bis 15 Jahre vor dem vermuteten Erkrankungsbeginn gestartet. Ergebnisse dieser Studie sollen in 2019 vorliegen. © rme/aerzteblatt.de

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Friedrich P. Dr. Thinnes
am Samstag, 25. Juli 2015, 12:12

Therapeutisch ein Durchbruch – auch theoretisch ein Gewinn

Die mit den Antikörper-Präparationen Solanezumab und Aducanumab erzielten Ergebnisse sind ein doppelter Gewinn: neben der therapeutischen Wirkung lassen sie die Entstehungsweise der AD besser verstehen. – Da ein Zusammenhang zwischen Amyloid-Ablagerungen und Schwere der Krankheit fehlt, geht es bei therapeutischen Ansätzen nicht um die Auflösung bestehender AD-Plaques sondern um das Verhindern der schädigenden Wirkung von löslichen Vorstufen derselben (Amyloid Aß) auf Zellen in kritischen Hirnregionen = induzierter Zelltod, Apoptose. - So lässt sich einerseits der therapeutische Effekt der neuen Präparate durch Abfangen von Aß verstehen. Andererseits lässt sich der anfänglich im Verborgenen bleibende, danach zunächst milde und schließlich bedrückende Verlauf der Krankheit insgesamt begreifen - Es gibt Hinweise auf die Moleküle, die an dem hier erläuterten Model der AD-Pathogenese bzw. deren Beeinflussung beteiligt sind; das Model schließt weiterhin eine Deutung der inversen Relation von Alzheimer und Krebs ein(www.futhin.de).
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