Medizin

Chemie-Nobelpreis für Einzel­strang-Reparatur der DNA

Mittwoch, 7. Oktober 2015

Stockholm – Der Nobelpreis für Chemie wurde in diesem Jahr an drei Forscher verliehen, die, so das Nobelpreiskomitee, fundamentale und grundlegende Entdeckungen zu den enzymatischen Mechanismen der DNA-Reparatur gemacht haben. Das Preisgeld von acht Millionen schwedischen Kronen (rund 850.000 Euro) teilen sich Tomas Lindahl, Schweden, Aziz Sancar, Türkei, und Paul Modrich, USA. Die drei Forscher hatten wesentlichen Anteil an der Erforschung von drei unterschiedlichen Formen der DNA-Einzelstrang-Reparatur.

Das menschliche Erbgut – 46 Ketten von mehr als drei Milliarden Basenpaaren – ist von Natur aus instabil. Die DNA neigt zu einem spontanen Zerfall und die beim Stoffwechsel entstehenden Sauerstoffradikale setzen der DNA ebenso zu wie die Photonen von Röntgen- oder UV-Strahlung. Mit der Nahrung aufgenommene oder über die Lunge eingeatmete Karzinogene fügen weitere Schäden hinzu. Auch die Enzyme, die die DNA nach der Zellteilung wieder vervollständigen, arbeiten nicht fehlerfrei. Ohne eine effektive DNA-Reparatur käme es schon bald zum Absterben der Zellen. Komplexe Organismen wie der Mensch wären in der Evolution niemals entstanden.

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Der schwedische Forscher Tomas Lindahl hat den DNA-Zerfall als erster in Experi­menten an der RNA zeigen können und richtig vermutet, dass Enzyme im Zellkern damit beschäftigt sind, Fehler im Erbgut zu beseitigen. Seine langjährige Forschung trug dann schließlich zur Entdeckung der Basenexzisionsreparatur (BER) bei. Sie ist eine von drei Methoden zur Reparatur von Einzelsträngen (daneben gibt es noch eine Doppel­strangreparatur, die aber nicht Gegenstand des diesjährigen Nobelpreises war).

Die BER hat die Aufgabe, Basen zu finden, die in der DNA-Kette nicht mehr zu der gegenüberliegenden Base passen. Ein häufiges Beispiel ist der spontane Zerfall von Cytosin, den Partner von Guanin. Der Verlust einer Aminogruppe macht Cytosin zu Uracil, das nicht mehr zu Guanin passt. Das Enzym Glycosylase erkennt dies und schneidet Uracil aus dem DNA-Strang. Weitere Enzyme entfernen den Rest des Nukleotids. Die Lücke, die dabei entsteht, wird von einer DNA-Polymerase gefüllt und das Basenpaar mit einer DNA-Ligase verbunden. Die BER ist abschlossen und der Einzelstrang repariert.

Aziz Sancar hatte sich zunächst mit einem Phänomen beschäftigt, das es beim Menschen nicht gibt. Bei einfachen Organismen kann die DNA-Reparatur durch Licht angestoßen werden. Dies wird als Photoreaktivierung bezeichnet und war einer der ersten DNA-Reparaturmechanismen, die erforscht wurden. Später wurde entdeckt, dass es neben der Licht-Aktivierung auch eine Dunkel-Aktivierung der DNA-Reparatur gibt. Am Ende trug Sancar wesentlich zur Entdeckung der zweiten Variante der Einzelstrang-Reparatur bei, die als Nukleotidexzisionsreparatur (NER) bezeichnet wird. Ihre Aufgabe ist – wie es die Ironie will – die Reparatur von Schäden, die durch die UV-Strahlung in den Zellen der Haut entstehen. UV-Licht führt typischerweise zum Verkleben von zwei nebeneinander liegenden Thymin-Basen.

Dies wird als Thymin-Dimer bezeichnet. Die Folgen können katastrophal sein, wie die Hautkrankheit Xeroderma pigmentosum zeigt, die (auf unterschiedlichen Gendefekten beruhen kann, aber in den meisten Fällen) auf einen Defekt in der NER zurückzuführen ist. Menschen mit Xeroderma pigmentosum haben eine extreme Empfindlichkeit gegenüber UV-Strahlung, die Lichtschäden und die Entwicklung von Hautkrebs zur Folge hat. Eine funktionierende NER verhindert dies. Die NER beginnt mit dem Aufspüren der Thymin-Dimere durch das Enzym Exinuclease, das den Defekt aus der DNA entfernt. Anders als bei der BER werden nicht nur die beiden betroffenen Basen entfernt, sondern ein Abschnitt von 12 bis 13 Nukleotiden rechts und links davon. Anschließend treten DNA-Polymerase und die DNA-Ligase in Aktion und der Schaden ist behoben.

Der dritte Nobelpreisträger Paul Modrich war an der Entdeckung der dritten Variante der Einzelstrangreparatur, der Mismatch-Reparatur beteiligt. Das Mismatch ist ein typischer Kopierfehler nach der Zellteilung. An etwa einer von tausend Stellen wird nicht das korrespondierende Basenpaar, sondern ein anderes eingefügt. Dabei muss verhindert werden, dass der Missmatch (auf der kopierten Seite) und nicht das Original (auf der Kopiervorlage) ausgetauscht wird. Dies wird durch das Enzym MuTH erreicht. Es nutzt die Tatsache, dass die DNA auf dem alten Strang an vielen Stellen mit Methylgruppen besetzt ist, die beim neuen Strang noch fehlen. MuTH entfernt die kopierte Seite mit dem Mismatch. DNA-Polymerase und -Ligase erledigen den Rest.

Der Ausfall der Mismatch-Reparatur ist beim Menschen häufig für die Entwicklung von Krebskrankheiten verantwortlich. Die Folge ist eine enorme Steigerung der Mutationsrate. Die zunehmende genetische Anarchie in der Krebszelle erhöht die Chance, dass sich einzelne Zellen durch Mutation dem Angriff von Zytostatika entziehen. Dies ist ein wesentlicher Grund für die Resistenzentwicklung und das Versagen der Chemotherapie.

Alle drei Forscher haben in ihren langen Karrieren zahlreiche Entdeckungen gemacht. Der Nobelpreis war deshalb nicht die Auszeichnung für eine Einzelentdeckung. Die meisten Experimente wurden zudem von Teams durchgeführt, so dass sich die Frage stellt, ob die Auszeichnung einer einzelnen Person noch zeitgemäß ist.

Sancar stammt aus Sauur in der Südtürkei. Er studierte in Dallas und lehrt heute an der Universität von Chapel Hill in North Carolina. Lindahl studierte in seiner Heimat Schweden und arbeitete später in Großbritannien. Er forschte am Francis-Crick-Institut in London und am Clare-Hall-Labor in Potters Bar bei London. Modrich ist Absolvent der Stanford-Universität in Kalifornien und arbeitet heute am Medizinischen Institut Howard Hughes in der Nähe von Washington. © rme/aerzteblatt.de

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