Medizin

Renaissance der Gentherapie: SCID-X1, beta-Thalassämie und Wiskott Aldrich-Syndrom

Montag, 7. Dezember 2015

Bethesda/Oakland/Mailand/Boston – Die Verwendung von Lentiviren, die sich bisher als sichere Genfähren erwiesen haben, hat die Gentherapie neu belebt. Auf der Jahres­tagung der American Society of Hematology in Orlando stellten gleich mehrere Gruppen Zwischenergebnisse laufender Studien vor. Zu den Einsatzgebieten zählen die Immunschwäche SCID-X1, die beta-Thalassämie und das Wiskott Aldrich-Syndrom.

Die Gentherapie, deren Konzept bereits in den 1970er Jahren vorgestellt wurde, hat nach Rückschlägen in den letzten Jahren wieder an Fahrt gewonnen. Mit Alipogene tiparvovec (Glybera) wurde 2012 die erste Gentherapie in Europa zugelassen. Glybera kann die Folgen eines Lipoproteinlipase-Mangels nur vorübergehend abschwächen, da die Genfähre, ein umgebautes Adenovirus, seine Ladung nur im Zytoplasma ablädt. Eine Heilung ist nur möglich, wenn die Gene dauerhaft in die Chromosomen integriert werden und dann an die Tochterzellen weitergereicht werden.

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Dies ist mit Retroviren möglich. Die ersten Versuche, die 1999/2000 an Patienten mit schwerem kombiniertem Immundefekt (SCID-X1) durchgeführt wurden, mussten jedoch abgebrochen werden, nachdem es zu mehreren Leukämie-Erkrankungen gekommen war. Nach einem Moratorium wurden die klinischen Versuche in den letzten Jahren wieder aufgenommen, wobei eine bestimmte Variante von Retroviren, die Lentiviren, als Genfähre verwendet wird. Sie wird heute als sicher eingestuft.

Eine Arbeitsgruppe um Suk See de Ravin vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) in Bethesda/Maryland hat bisher fünf Patienten mit SCID-X1 behan­delt. Alle fünf waren zuvor mit hämatopoetischen Stammzellen ihrer Eltern behandelt worden. Diese haplo-identische Stammzelltherapie kann die SCID-X1 nur teilweise korrigieren (was durch eine Stammzelltherapie mit Zellen von HLA-identischen Geschwistern möglich wäre, die aber nicht immer zur Verfügung stehen).

Die „halbe“ Therapie hat bei den Patienten nur die T-Zell-Funktion (teilweise) wieder hergestellt. Zur Unterstützung der B-Zell-Funktion mussten die Patienten (die früher als „Bubble Boy“ auf ein Leben in hermetisch abgeschirmten Räumen angewiesen waren) regelmäßig über Immunglobulinen-Infusionen mit neuen Antikörpern versorgt werden.

Die Patienten hatten ein Alter von 7, 10, 16, 23 und 24 Jahren erreicht, als sie in das Gentherapie-Programm des NIAID aufgenommen wurden. Für die Behandlung wurden den Patienten hämatopoetische Stammzellen entnommen und im Labor mit Lentiviren behandelt. Die Viren infizierten die Stammzellen und pflanzten ihnen eine korrekte Version des IL2RG-Gens (es kodiert einen Teil des Rezeptors für das Zytokin Interleukin 2) in die Chromosomen.

Um die Überlebenschancen der Stammzellen nach der Rückkehr in die Blutbahn (und das Knochenmark) der Patienten zu verbessern, erhielten die Patienten eine Vorbehandlung mit Busulfan. Das Zytostatikum, das das Knochenmark – in der Dosis nur teilweise – ausradiert, sollte Platz für die neuen Zellen schaffen. De Ravin konnte auf dem Kongress Ergebnisse für die ersten beiden Patienten mitteilen, deren Behand­lung inzwischen 37 und 30 Monate zurückliegt.

Bei beiden Patienten wurden die durch die Gentherapie übertragenen Gene in den T-Zellen (13-55 Prozent), B-Zellen (38 Prozent) und den natürlichen Killer-Zellen (56-76 Prozent) nachgewiesen. Außerdem kam es zu einer Wiederherstellung der Antikörper­produktion, die beispielsweise durch eine Immunreaktion auf eine Impfung gezeigt wurde.

Die Patienten erholten sich nach der Gentherapie von ihren chronischen Norovirus-Infektionen und einer Protein-Enteropathie. Auf der Haut bildeten sich die ausgedehnten Warzen zurück. Die Gentherapie kann allerdings bereits eingetretene Schäden nicht beheben und einer der beiden Patienten starb zweieinviertel Jahre nach der Therapie an Blutungen aus Bronchiektasien, die sich nach früheren rezidivierenden Atemwegs­infektionen gebildet hatten. Die Forscher kontrollieren derzeit regelmäßig, an welcher Stelle sich die Lentiviren in das Genom der therapierten Zellen eingebaut haben. Laut de Ravin wurden bisher keine Hinweise auf die Bildung maligner Zellen gefunden.

Theapie der beta-Thalassämie weiter fortgeschritten
Weiter fortgeschritten sind die Versuche, die beta-Thalassämie durch eine Gentherapie zu korrigieren. In der Northstar Study wurden bisher die Stammzellen von 13 Patienten mit LentiGlobin BB305 behandelt. Das Lentivirus integriert eine korrekte Version der Hämoglobin beta-Untereinheit, auf der sich der Gendefekt bei der beta-Thalassämie befindet, in den blutbildenden Zellen des Knochenmarks.

Wie Mark Walters vom Benioff Children’s Hospital in Oakland berichtet, hat bei allen Patienten die Produktion von Erythrozyten mit korrigiertem Hämoglobin eingesetzt. Von den neun Patienten, bei denen die Gentherapie mehr als sechs Monate zurückliegt, können fünf heute auf Bluttransfusionen verzichten, davon drei seit mehr als einem Jahr, versichert Walters. Diese Patienten litten allerdings an einer milderen Variante der beta-Thalassämie. Vier weitere Patienten mit einer Major-Variante der beta-Thalassämie sind dagegen nach wie vor auf Bluttransfusionen angewiesen. Der Bedarf an Blutkonserven konnte jedoch um mehr als 33 Prozent gesenkt werden.

Positive Entwicklung auch beim Wiskott Aldrich-Syndrom
Auch bei der Gentherapie des Wiskott Aldrich-Syndroms werden mittlerweile Lentiviren eingesetzt. Eine frühere an der Medizinischen Hochschule Hannover begonnene Serie mit anderen Retroviren musste ebenfalls nach Leukämie-Fällen gestoppt werden. Das Team um Francesca Ferrua vom Forschungsinstitut San Raffaele in Mailand hat bis Oktober 2015 acht Patienten behandelt. Die Patienten waren im Mittel 2,2 Jahre alt, als sie ihre im Labor über Lentiviren mit einer korrekten Version des WAS-Gens ausgestatteten hämatologischen Stammzellen zurück erhielten.

Seither sind bis zu 5,4 Jahre vergangen. Die ersten sechs Patienten, bei denen die Therapie mehr als zwei Jahre zurückliegt, benötigen laut Ferrua heute keine antiinfektiöse Prophylaxe und keine schützende Umgebung mehr. Infektionen sind neben einer Thrombozytopenie und einer Neigung zu Autoimmunerkrankungen ein zentrales Kennzeichen der X-chromosomal rezessiven Erkrankung, die zu einer Insuffizienz von Blutgerinnung und Immunsystem führt.

Vier Patienten benötigen laut Ferrua keine Immunglobulin-Substitution mehr und zwei entwickelten nach einer Impfung spezifische Antikörper. Auch das für die Erkrankung typische Ekzem bildete sich bei vier Patienten vollkommen und bei den anderen beiden teilweise zurück. Autoimmunerkrankungen sind ausgeblieben. Die Patienten sind auch nicht mehr auf die regelmäßigen Infusionen von Thrombozyten angewiesen. Von ähnlich positiven Erfahrungen berichtete Sung-Yun Pay vom Boston Children’s Hospital, wo die ersten vier Patienten behandelt wurden. © rme/aerzteblatt.de

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