Medizin

Herzinsuffizienz: Können Neprilysin-Inhi­bitoren Augen und Gehirn schaden?

Freitag, 11. Dezember 2015

Philadelphia – Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass Neprilysin-Inhibitoren, deren erster Vertreter demnächst auch in Deutschland zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz eingeführt wird, degenerative Erkrankungen im Gehirn und den Augen fördern könnten. Die US-Arzneibehörde FDA hat deshalb vom Hersteller die Durch­führung einer klinischen Studie gefordert, deren Ergebnisse aber erst im Jahr 2022 vorliegen werden. US-Experten fordert im Amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2015; doi: 10.1001/jama.2015.17632) weiter gehende Maßnahmen.

Die Bedenken, die der Physiologe Arthur Feldman von der Lewis Katz School of Medicine in Philadelphia mit zwei Kollegen, einer Ophthalmologin und einem Neurologen, äußert, betreffen den Wirkungsmechanismus von Sacubitril, das in den USA seit diesem Sommer als Entresto in einer fixen Kombination mit dem AT-Antagonisten Valsartan angeboten wird (in Deutschland ab Januar 2016).

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Sacubitril hemmt das Enzym Neprilysin, das im Körper eine Reihe von Peptiden abbaut. Dazu gehören auch die natriuretischen Peptide, die über eine Vasodilatation und eine diuretische Wirkung die Volumenbelastung des Herzens senken. Sacubitril verstärkt (durch die Hemmung des Abbaus) die Wirkung der natriuretischen Peptide. Dies hat in der Zulassungsstudie PARADIGM-HF (in der Kombination mit Valsartan) die Mortalität von Patienten im Stadium II bis IV der Herzinsuffizienz (gegenüber einer Therapie mit einem ACE-Hemmer) gesenkt, was nach jüngsten Berechnungen das Leben um ein bis zwei Jahre verlängern könnte.

Neprilysin hat jedoch noch weitere Aufgaben im Körper. Im Gehirn ist es für den Abbau von Beta-Amyloiden zuständig. Eine Akkumulation dieses Proteins gilt als Ursache des Morbus Alzheimer. Feldman und Kollegen befürchten deshalb, dass Sacubitril die Entwicklung einer Demenz fördern könnte. Im Auge könnte ein ähnlicher Mechanismus die Entwicklung einer altersbedingten Makuladegeneration (AMD) vorantreiben.

Diese Bedenken werden durch tierexperimentelle Befunde gestützt. Mäuse, denen das Gen für Neprilysin fehlt, haben eine erhöhte Neigung an einem Morbus Alzheimer zu erkranken. In den Augen kommt es zu Veränderungen wie bei einer AMD. In der PARADIGM-HF-Studie wurde bei mehr als 4.000 Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, keine Hinweise auf kognitive Störungen gefunden. Auch Störungen der Sehfunktion sind nicht aufgefallen.

Die Behandlungsdauer von median 27 Monaten schließt nach Ansicht von Feldman jedoch nicht aus, dass es bei einer längeren Behandlungszeit zu Störungen kommen könnte. Die präklinischen Sicherheitsstudien wurden zudem an jungen Versuchstieren durchgeführt, deren Blut-Hirn-Schranke im Gegensatz zu den zumeist älteren Patienten mit Herzinsuffizienz intakt ist.

Die grundsätzlichen Bedenken werden bei der FDA geteilt. Die Behörde hat deshalb im Sommer die Zulassung von Entresto an die Durchführung einer Postmarketing-Studie geknüpft. Diese soll die Auswirkungen des Arzneimittels auf die kognitive Funktion bewerten. Ein Ergebnis dieser Studie wird laut Feldman jedoch erst im Jahr 2022 vorliegen. Bis dahin könnte eine Vielzahl von Patienten den schädlichen Wirkungen von Sacubitril ausgesetzt worden sein, befürchtet Feldman. Er fordert deshalb eine verbesserte Post-Marketing-Surveillance. Dem Experten schwebt eine Einrichtung von Patientenregistern vor, wie sie derzeit auch für Medizinprodukte erwogen wird. © rme/aerzteblatt.de

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