Medizin

Dimerisierung von β-Amyloid führt zu kognitiven Einbußen

Montag, 21. Dezember 2015

Düsseldorf – Die Zusammenlagerung von β-Amyloid-Monomeren zu Dimeren könnte Anstoß zur Bildung von Amyloid-Plaques geben und führte im Mausmodell bereits zu kognitiven Einbußen bei den Tieren. Dies zeigte eine in Brain veröffentlichte Studie an der Heinrich-Heine-Universität, in welcher Wissenschaftler um Carsten Korth bei transgenen Mäusen die Amyloidbildung bei der Alzheimer Erkrankung untersuchten (doi 10.1093/brain/awv355).

Das Verständnis für die Bildung von β-Amyloid im zentralen Nervensystem gehört zu den zentralen Fragestellungen in der Erforschung der Alzheimerkrankheit. Bisher ist jedoch die genaue Rolle des β-Amyloids nur unzureichend verstanden. Die Menge der abgelagerten Plaques korreliert nicht zwangsläufig mit der Stärke der kognitiven Einbußen bei den Patienten. Möglicherweise sind also nicht nur die mikroskopisch sichtbaren Plaques von Bedeutung für die Pathogenese.

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Die Plaques bestehen aus zusammengelagerten Untereinheiten von β-Amyloid-Monomeren. Monomere und Dimere des β-Amyloid sind wasserlöslich und fällen erst aus dem Liquor aus, wenn sie sich zu unlöslichen Multimeren zusammenlagern. Die Bedeutung der löslichen Monomere und Dimere wollten die Forscher im Rahmen ihrer Studie näher untersuchen und tiefere Einblicke in die Kinetik der Multimerbildung gewinnen.

Die Wissenschaftler züchteten zu diesem Zweck transgene Mäuse heran, die keine Multimere des β-Amyloid bildeten. Die Mäuse trugen eine Mutation des β-Amyloid-Gens(Aβ-S8C) in ihrem Genom, bei der sich das Amyloid über Disulfidbrücken nur zu Dimeren zusammenlagerte, ohne Multimere zu bilden.

Bei den so veränderten Mäusen waren nur Dimere im Hirnwasser nachweisbar. Die Gehirne zeigten keine Zeichen der Neuroinflammation, Hyperphosphorylierung von Tau oder des Zelluntergangs. Sie zeigten jedoch die typischen Defizite in Erinnerungs- und Lernfähigkeiten, wie es andere Mausmodelle für die Alzheimerkrankheit aufweisen. Die Langzeitpotenzierung im Hippocampus, also die Bildung und Konsolidierung von synaptischen Verbindungen, war bei diesen Mäusen ebenfalls gestört.

In nachfolgenden Versuchen kreuzten die Forscher die transgenen Mäuse mit Mäusen, die zur Bildung von β-Amyloid Multimeren fähig waren. In den Hirnen dieser Mäuse fanden die Forscher speziell konfigurierte Plaques, welche die bindungsunfähigen Dimere einlagerten. Möglicherweise könnten die Dimere sich aus den Plaques lösen und so den Zelluntergang weiter beschleunigen.

Die Arbeitsgruppe konnte in ihren Versuchen das synaptotoxische Potential der Dimeren beobachten. Demnach könnten auch die löslichen Oligomere des β-Amyloid in der Frühphase der Alzheimer-Demenz zu der Erkrankung beitragen. Mit diesen Dimeren hoffen die Forscher einen frühen Marker und mögliches Zielmolekül für künftige Therapien identifiziert zu haben. © hil/aerzteblatt.de

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