Medizin

Jahresrückblick 2015 aus der Medizin

Mittwoch, 23. Dezember 2015

CRISPR-Genom-Editor lösen Hoffnungen und Ängste aus
Fluch und Segen können in der Forschung eng beieinander liegen. Ein Beispiel ist das CRISPR/Cas-System, das von der Zeitschrift Science zum wissenschaftlichen Durch­bruch des Jahres 2015 erklärt wurde, obwohl die Technik bereits vor einigen Jahren entwickelt wurde.

Mit dem CRISPR/Cas-System lassen sich gezielt Gene aus dem Erbgut heraus­schneiden und durch andere ersetzen. Damit könnten im Prinzip hämatologische Erbkrankheiten wie die Sichelzellanämie oder die Thalassämie korrigiert werden. Vielleicht ließen sich auch Stoffwechseldefekte wie die Tyrosinämie lindern. In diesem Jahr ist mit dem CRISPR/Cas-System gelungen, Retroviren aus dem Genom von Schweinen zu entfernen, was die Sicherheit von Xenotransplantationen erhöhen könnte.

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Die Technik könnte aber auch Eltern zu einem Designer-Baby verhelfen mit der gewünschten Haut- und Haarfarbe. Das wäre noch das geringste Risiko. Wenn CRISPR/Cas-System an Keimzellen eingesetzt würde, was, wie im April herauskam, in China bereits versucht wurde (ohne allerdings die Embryonen zu implantieren), würde der Genpool der Spezies Mensch auf Dauer verändert.

Mit unvorhersehbaren Folgen, denn jede Technik ist, vor allem wenn sie neu ist, mit Fehlern behaftet, wie die chinesischen Forscher erfahren mussten: Ihr Versuch, den Gendefekt der Beta-Thalassämie zu reparieren, war nur in vier von 54 Embryonen gelungen. Es lässt sich derzeit nur spekulieren, was geschehen würde, wenn vielleicht in guter Absicht Gene an der falschen Stelle des Genoms eingebaut und das Krebs­wachstum antreiben würden wie dies bei der Gentherapie vor einigen Jahren geschehen ist. Ein internationales Forschergremium forderte deshalb im Dezember ein vorläufiges Moratorium der CRISPR/Cas-Technologie. Allerdings nur für den Einsatz an Keimzellen.

Gen-Drive könnte Malariamücken beseitigen
Die Diskussion ist erforderlich, weil eine in diesem Jahr beschriebene Variante der CRISPR/Cas-Technologie das Nutzen-Risiko-Potenzial noch einmal erhöht. US-Forschern ist es gelungen das CRISPR/Cas-System so zu modifizieren, dass ein in Spermien oder Eizelle eingebrachtes neues Gen automatisch das zweite noch „native“ Gen aus dem homologen Chromosomen entfernt und durch die modifizierte Variante ersetzt.

Dieser „Gene drive“ hat eine „mutagene Kettenreaktion“ zur Folge: Ein Gen, das in ein einzelnes Exemplar eingebracht wird, breitet sich ungebremst in einer Population aus. Die von den Forschern erzeugten malaria-resistenten Mücken würden ihr Gen möglicherweise bereits innerhalb einer Saison in der gesamten Population verbreiten. Ob die Aussicht, die Malaria zu beseitigen, den massiven Eingriff in das Ökosystem rechtfertigt, dürfte in den nächsten Jahren kontrovers diskutiert werden. Die Erfahrung mit der DDT-Bekämpfung der Malaria-Mücken in den 1950er Jahren hat gezeigt, dass plausible Konzepte nicht immer aufgehen. Mit der Entwicklung von resistenten Mücken hatte damals niemand gerechnet.

Neue Anläufe der Gentherapie
Die „konventionelle“ Gentherapie, die die Gene außerhalb des Körpers noch ohne CRISPR/Cas-Technologie modifiziert, hat 2015 neue Anläufe unternommen. Auf der Jahres­tagung der American Society of Hematology wurden viel versprechende Zwischenergebnisse laufender Studien zur Immunschwäche SCID-X1, zur beta-Thalassämie und zum Wiskott Aldrich-Syndrom vorgestellt.

Bei der Mukoviszidose, ein früher Kandidat der Gentherapie, sind die Ergebnisse jedoch weiter bescheiden. Der jüngste Versuch des UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consor­tium, die korrekte Version des CFTR-Gens über die Inhalation von Liposomen in die Zellen der Bronchialschleimhaut zu integrieren, konnte bisher die Verschlechterung der Lungenfunktion bei den Patienten nicht stoppen. Auch die Gentherapie, die seit 2007 an Patienten mit der Leberschen Kongenitalen Amaurose, einer zur Erblindung führenden angeborenen Erkrankung der Retina, durchgeführt wird, hat nach aktuellen Zwischen­ergeb­nissen nur eine zeitlich begrenzte Wirkung erzielt.

Zu den Erfolg versprechenden Ansätzen gehört die Krebstherapie mit genmodi­fizierten T-Zellen. Die Abwehrzellen werden außerhalb des Körpers durch Gentherapie mit einem chimären Antigenrezeptor ausgestattet, der die Immunabwehr stärkt. Britische Mediziner erzielten in diesem Jahr bei einem einjährigen Kind mit therapieresistenter akuter lymphatischer Leukämie, bei dem andere Therapien versagt hatten, eine Remission. Ob die Erkrankung dadurch geheilt wurde, wie weltweit in den Medien berichtet wurde, bleibt abzuwarten. US-Mediziner haben mit dem gleichen Ansatz bei Patienten mit „austherapiertem“ Multiplen Myelom ebenfalls Remissionen erzielt.

Onkolytische Viren verkleinern Melanom
Eine weitere innovative Therapie sind onkolytische Viren. Sie werden in Tumore injiziert, wo die Viren einzelne Zellen infizieren. Bei dem ersten in den USA zugelassenen Präparat bringen die Viren die Zellen dazu, den Wachstumsfaktor GM-CSF zu bilden.

Er lockt T-Zellen an, die dann die Antigene des Tumors angreifen. Das hat in der Zulassungsstudie bei jedem sechsten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zu einer Verkleinerung der Hautläsionen und der Lymphknoten geführt.

Ebola: Impfstoff kommt „zu spät“
Nachdem sich das Ebola-Fieber über anderthalb Jahre ungehindert in Westafrika ausgebreitet hat und einzelne importierte Erkrankungen in den Industrieländern Ängste geschürt haben, ist die Epidemie in der zweiten Hälfte des Jahres weitgehend abgeklungen. Die drei hauptsächlich betroffenen Länder Guinea, Sierra Leone und Liberia befinden sich – nach mehr als 28.000 Erkrankungen und mehr als 11.000 Todesfällen Mitte Dezember in der 42-tägigen Frist, nach der die WHO ein Land für Ebola-frei erklärt.

Für Liberia ist es allerdings bereits der dritte Versuch. Ein Wiederaufflackern der Epidemie erscheint nicht ausgeschlossen, da die Viren in einigen Körperregionen längere Zeit persistieren. Spermien können über mehrere Monate infektiös bleiben. In einem Fall kam es 155 Tage nach dem ersten negativen Bluttest zu einer sexuellen Übertragung des Ebola-Fiebers. Auch im Kammerwasser des Auges scheinen die Viren zu persistieren. Etwa die Hälfte der Überlebenden klagen zudem über ein Post-Ebola-Fieber, das zu Gelenk-, Muskel- und Brustbeschwerden führt. Bei einer schottischen Krankenschwester kam es sogar zu einer Meningitis, die beinahe tödlich endete.

Die Impfstoffe, an denen seit 2014 intensiv gearbeitet wurde, kamen nicht mehr zum Einsatz. Die Vakzine rVSV-EBOV hat jedoch in einem Feldversuch in Guinea eine bis zu hundertprozentige Wirkung erzielt. Ein weiterer Impfstoff „made in China“ könnte die Bevölkerung ebenfalls schützen. Für die derzeitige Epidemie kommen die Impfstoffe zu spät. Sie könnten jedoch helfen, künftige Epidemien schneller zu stoppen.

Dass das Ebola-Fieber zurückkehrt, ist zu befürchten, da die Viren im Tierreich, vermut­lich in Fledermäusen, endemisch sind. Die Weltgesundheitsorganisation zählt das Ebola- und das Marburg-Fieber neben MERS und SARS, Krim-Kongo-Fieber, Nipah-Viren und dem Rifttalfieber zu den gefährlichsten Infektionskrankheiten. Chikungunya und Zita-Fieber werden ganz sicher in 2016 für Schlagzeilen sorgen. Beide Erkran­kungen haben sich zuletzt in Lateinamerika ausgebreitet, von wo aus sie auch die reicheren Länder auf der Nordhalbkugel erreichen könnten.

Polio weiterhin vor der Eradikation
Bei einer anderen Virusinfektion, der Poliomyelitis, sind 2015 die Chancen auf eine Eradikation wieder gestiegen. Bis Mitte Dezember waren nur 66 Polio-Wildvirus-Erkrankugen aufgetreten im Vergleich zu 324 Fällen im gleichen Zeitraum des Vorjahres. Hinzu kommen noch 23 Erkrankungen durch mutierte Impfstoff-Viren.

Diese Erkrankungen werden auch nach der angestrebten Eradikation des Wildtyp-Virus noch auftreten, solange die orale Schluckimpfung mit attestierten Lebendviren fortgesetzt wird. Menschen mit einer Immunschwäche können das Impfvirus noch jahrelang ausscheiden. Ihr Darm kann dann zur Brutstätte für mutierte Polio-Viren werden, vor denen die Bevölkerung durch eine fortgesetzte Impfung geschützt werden muss.

Masern kaum zu eliminieren
Die seit längerem angestrebte Eliminierung der Masern ist in Deutschland erneut gescheitert. Ein Ende 2014 vermutlich von Asylsuchenden aus Bosnien-Herzegowina eingeschlepptes Virus konnte zunächst in Berlin und dann in anderen Städten rasch Fuß fassen. Etwa 1.400 Menschen erkrankten. 

Grund war die aus Nachlässigkeit oder aus weltanschaulichen Gründen niedrige Impfquote. Dass das Virus in Europa auf offene Grenzen stieß, zeigt sich am Fall eines französischen Austauschschülers, der das Virus bei seiner Heimkehr ins Elsass einschleppte und dort in einer anthroposophischen Einrichtung sogleich einen Ausbruch auslöste.

MERS erreicht Südkorea
Masern können zwar schwere Komplikationen auslösen, wesentlich gefährlicher dürfte jedoch das MERS-Virus sein, dass auf der arabischen Halbinsel offenbar endemisch ist.

Das Virus erreichte im Mai per Flugzeug Südkorea, wo die Gesundheitsbehörden zunächst hilflos und dann beinahe panisch reagierten. Fast 16.700 Menschen mussten wegen eines erhöhten Ansteckungsrisikos entweder zu Hause oder in Krankenhäusern längere Zeit in Quarantäne verbringen.

HIV Gute Chancen zur Eindämmung bleiben ungenutzt
Auch die Eindämmung der HIV-Epidemie macht in Deutschland keine guten Fortschritte. Die Zahl der Neuinfektionen dürfte 2015 wie im Vorjahr bei 3.000 bis 3.400 liegen. Dabei gäbe es gute Voraussetzungen, um Neuinfektionen zu vermeiden. Neben der Benutzung von Kondomen senkt auch eine konsequente antiretrovirale Behandlung das Übertragungsrisiko, wie 2015 die Ergebnisse der INSIGHT-Studie zeigten.

Die WHO fordert deshalb, dass alle HIV-Infizierten sich behandeln lassen sollten. Voraussetzung wäre allerdings, dass sich Personen mit einem hohen Risiko regelmäßig testen lassen. Personen mit einem erhöhten Ansteckungsrisiko, etwa bei einem HIV-positiven Partner, können sich durch eine Präexpositions­prophy­laxe schützen. Sie ist bereits nach der Einnahme von vier Dosierungen der Kombination Tenofovir/Emtricitabin wirksam.

Diese Botschaften müssen noch von der Schwulen-Szene aufgegriffen werden. Fast drei Viertel aller HIV-Infektionen entfallen auf Männer, die Sex mit Männern haben. Ein Anstieg der Syphilis-Infektionen zeigt an, dass das Sexualverhalten in dieser Gruppe 

Krebsfrüherkennung rettet Leben
Die Krebsfrüherkennung wurde auch 2015 kontrovers diskutiert. Im Focus stehen die Früherkennung von Prostatakarzinom und Mammakarzinom. Beim Prostatakrebs ist weiter umstritten, ob eine Frühdiagnose wegen des langsamen Wachstums die Sterblichkeit senkt. Beim Brustkrebs sprechen die guten Therapieergebnisse im Frühstadium für ein Screening, das mit der Mammographie effektiv möglich ist. Dennoch ist der Nutzen der Mammographie in den letzten Jahren immer wieder bezweifelt worden. Die Gefahr der Überdiagnose und -therapie durch die Entdeckung und Entfernung von Tumoren, die niemals zum Tode führen würden, ist gegeben und es wird derzeit diskutiert, ob bei der Vorstufe DCIS eine abwartende Haltung wie beim Prostatakarzinom möglich ist.

Die International Agency for Research on Cancer ließ in diesem Jahr in einer Unter­suchung jedoch keinen Zweifel daran, dass die Schaden-Nutzen-Bilanz positiv ist. Die Einrichtung der Weltgesund­­­­heits­organisation hält sogar ein Screening bis in die 70er Lebensjahre für sinnvoll. In Deutschland wird das Screening trotz der wissen­schaftlichen Diskussion gut aufge­nommen. Viele Frauen sind durch das erfolgreiche Pap-Screening auf das Zervix­karzinom mit der Idee der Früherkennung vertraut. Auch die Darmkrebs­vorsorge mittels Koloskopie könnte ein Erfolgsmodell werden. Berechnungen zeigen, dass das gesetzlich verankerte Vorsorgeprogramm die Zahl der jährlichen Darmkrebs­erkran­kungen langfristig um mehr als ein Viertel senken wird.

Das nächste effektive Screening könnte eine transvaginale Ultraschalluntersuchung der Ovarien sein, die mit einem Bluttest auf den Tumormarker CA125 in einer britischen Studie die krebsspezifische Sterblichkeit am Ovarialkarzinom tendenziell gesenkt hat. Ein Effekt scheint aber erst nach frühestens einem Jahrzehnt aufzutreten.

Checkpoint-Inhibitoren halten Krebs in Schach
Im Jahr 2011 wurden mit Ipilimumab der erste Vertreter einer neuen immunologischen Krebsbehandlung eingeführt. Diese Mittel greifen nicht wie Zytostatika die Krebszelle selbst an. Ihr Angriffspunkt liegt auf der Ebene der körpereigenen Krebsabwehr. Die Checkpoint-Inhibitoren lösen eingebaute Bremsen des Immunsystems. Bei Ipilimumab sind dies CTLA-4-Rezeptoren, die T-Zellen in den Lymphknoten kontrollieren.

Nivolumab und Pembrolizumab, die 2015 zugelassen wurden, agieren im Tumor. Sie besetzen die PD1-Rezeptoren, über die die Krebszellen T-Zellen ausschalten. Nivolumab und Pembrolizumab wurden wie Ipilimumab zunächst beim malignen Melanom mit Erfolg eingesetzt. Doch während die Wirkung von Ipilimumab auf diesen Tumor beschränkt blieb, scheinen Nivolumab und Pembrolizumab auf breiter Ebene gegen Krebs wirksam zu sein.

Nivolumab wurde nach dem Melanom auch zur Behandlung des nicht-klein­zelligen Plattenepithelkarzinoms zugelassen. Neben den beiden Checkpoint-Inhibitoren wurden 2015 noch einige Tyrosinkinase-Inhibitoren eingeführt: Ceritinib, Lenvatinib, Nintedanib, Olaparib und Trametinib. Neu ist auch der Antikörper Ramucirumab, der zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metas­tasierenden Magenkrebs eingesetzt wird und der Histon-Deacetylase-Hemmer Panobinostat zur Behandlung des Multiplen Myeloms. Der NK1-Rezeptor-Antagonist Netupitant (Akynzeo®) soll Übelkeit und Erbrechen vorbeugen.

Lipidsenker ahmen Gendefekt nach
Mit Alirocumab und Evolocumab wurden in diesem Jahre die ersten beiden PCSK9-Inhibitoren eingeführt. Die neuen Cholesterinsenker steigern die Zahl der LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen, die das Fett aus dem Blut „fischen“.

Die Mittel imitieren einen Gendefekt, der mit einem äußerst niedrigen Herzinfarktrisiko verbunden ist. Ob die beiden Wirkstoffe eine ähnliche Schutzwirkung erzielen, ist noch nicht bekannt. Die diesbezüglichen Studien werden erst in einigen Jahren abgeschlossen sein.

Hepatitis C-Therapie: Effektiv, schnell und extrem teuer
Die Preise für die neuen direkt wirkenden Hepatitis C-Medikamente mögen überzogen sein, an der Wirkung der neuen Mittel kann jedoch kein Zweifel bestehen. In 2015 wurden mit Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir gleich drei neue Wirkstoffe eingeführt. Die Kombination mehrerer Mittel kann heute zuverlässiger und ohne die störenden Nebenwirkungen der Interferon-Behandlung die Hepatitis C  fast immer ausheilen.

Es gibt inzwischen Lösungen für sämtliche Genotypen, und die Behandlung ist auch bei einer HIV-Koinfektion (natürlich nur gegen HCV) und sogar noch bei einer fortge­schrittenen Leberzirrhose erfolgreich. Die Hepatitis C-Viren sind in der Regel nach 12 Wochen, manchmal sogar nach sechs Wochen beseitigt. Auf Interferon und auch auf Ribavirin kann mittlerweile bei den meisten Patienten verzichtet werden. Es bleibt nur zu hoffen, dass Konkurrenz das Geschäft belebt und die Preise in absehbarer Zeit auf ein verträgliches Maß gesenkt werden.

Arterielle Hypertonie: Therapie wird intensiver
Anders als bei der Hepatitis C gibt es für die Behandlung der arteriellen Hypertonie seit vielen Jahren effektive, nebenwirkungsarme und kostengünstige Medikamente, die bei den meisten Patienten den Blutdruck normalisieren können (wenn sie zuverlässig eingenommen werden). Es war jedoch umstritten, wie weit der erhöhte Blutdruck insbesondere bei älteren Menschen gesenkt werden sollte. Die aktuellen Leitlinien sind bereit, bei älteren Menschen einen systolischen Wert von bis zu 150 mmHg zu akzeptieren.

Dies wird sich nach den in diesem Jahr veröffentlichten Ergebnissen der amerikanischen SPRINT-Studie vermutlich ändern. In der randomisierten klinischen Studie an mehr als 9.000 Hypertonikern mit erhöhtem Ereignis­risiko (Framingham Risk 10-Jahresrisiko von 15 Prozent) senkte eine intensivierte Therapie, die einen systolischen Zielwert von unter 120 mmHg anstrebte und bei fast der Hälfte der Patienten auch erreichte, die Herz-Kreislauf-Morbidität und die Gesamtsterblichkeit signifikant. Die intensivierte Blutdrucksenkung war allerdings mit Risiken verbunden, zu denen ein Nierenversagen gehörte.

Herzinsuffizienz: Neuer Wirkstoff schon vor der Einführung umstritten
Die Behandlungsmöglichkeiten bei der Herzinsuffizienz werden in den nächsten Wochen um einen neuen Wirkstoff erweitert. Der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril, der den Herzmuskel vor einer Volumenbelastung infolge einer neurohormonalen Überaktivierung schützt, hat in einer randomisiserten Studie an mehr als 8.000 Patienten die Überlebenszeit von Patienten mit Herzinsuffizienz um bis zu zwei Jahren verlängert. Wenn das Medikament, das in den USA bereits im letzten Sommer eingeführt wurde, zurückhaltend aufgenommen wurde, so liegt dies nicht nur an einer deutlichen Kostensteigerung, die mit der Behandlung verbunden ist. Experten befürchten, dass der Neprilysin-Hemmer in den Stoffwechsel von Beta-Amyloiden eingreift, deren Akkumulation im Gehirn die Ursache der Alzheimerdemenz ist.

Die Bedenken, die derzeit rein theoretischer Natur sind, haben die US-Arzneibehörde FDA bewogen, dem Hersteller die Durchführung einer Post-Marketing-Untersuchung aufzuerlegen. Die Ergebnisse werden jedoch erst 2022 vorliegen. Dann wären, wenn sich die Bedenken bestätigen sollten, viele Patienten über Jahre dem Wirkstoff ausgesetzt. Kritiker fordern deshalb weitergehende Maßnahmen, um Risiken frühzeitig zu erkennen. Patientenregister, etwa durch die Auswertung elektronischer Krankenakten, wären ein geeignetes Instrument.

Krebs durch Pestizide und Wurstwaren
Zu den vielen bekannten Umweltrisiken sind 2015 zwei weitere hinzugekommen, die die Öffentlichkeit zugleich beunruhigten und überraschten – vermutlich weil sie auf die beanstandeten Substanzen nicht verzichten kann oder will. Im März kam die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) zu dem Schluss, dass fünf verschiedene Pestizide möglicherweise oder wahrscheinlich krebserregend sind. Darunter war Glyphosat, das derzeit weltweit am häufigsten eingesetzte Herbizid. Die Einstufung von Glyphosat als Gruppe 2A-Karzinogen wollten die europäischen und deutschen Behörden nicht hinnehmen. Die Europäische Behörde für Lebens­mittelsicherheit (EFSA) sprach sich gegen Einschränkungen bei der Verwendung aus (legte aber eine Obergrenze für Rückstände in Lebensmitteln fest).

Auch das Bundesinstitut für Risikobe­wertung (BfR) wollte Glyphosat nicht in die gleiche Kategorie einstufen wie Acrylamid oder UV-Strahlung. Dabei gibt es durchaus glaubwürdige Hinweise, die die Exposition mit Non-Hodgkin-Lymphomen in Verbindung bringen, deren Inzidenz in den letzten Jahren stark gestiegen ist. Im Oktober stufte die IARC dann den Verzehr von rotem Fleisch wie Glyphosat in die Gruppe 2A der Karzinogene ein. Fleischwaren wurden sogar als definitives Gruppe 1-Karzinogen bewertet. Dieses Mal waren vor allem die Verbraucher schockiert. Auf den Verzehr von Steak und Bratwurst möchten die meisten Menschen nicht verzichten. Hier sah sich die WHO-Behörde zu einer Klarstellung gezwungen: Die Bewertung sei nicht als Aufforderung zu sehen, völlig auf den Verzehrt von rotem Fleisch oder Wurstwaren zu verzichten. Man sollte sich jedoch der Risiken bewusst sein. Das gilt dann im gleichen Maße auch für Pestizide. © rme/aerzteblatt.de

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