Medizin

Frankreich: Hirntod in klinischer Studie

Samstag, 16. Januar 2016

Rennes – Eine Phase 1-Studie zu dem oralen Analgetikum BIA 10-2474 aus der Gruppe der FAAH-Inhibitoren hat in Frankreich ein tragisches Ende genommen. Wie die französischen Behörden am Freitag bekannt gaben, mussten sechs Probanden aufgrund von neurologischen Komplikationen hospitalisiert werden. Der Proband, der zunächst für hirntot erklärt wurde, wurde am Sonntaganed für tot erklärt, wie das Krankenhaus in Rennes mitteilte. Der Zustand der anderen fünf in der Klinik behandelten Probanden sei stabil. Die Behörden suchten derweil weiter nach Aufklärung, warum es zu dem Unglück kam. 

Die Komplikationen traten im Rahmen einer klinischen Studie auf, die die Firma Biotrial aus Rennes im Auftrag des portugiesischen Arzneimittelherstellers Bial mit Sitz in Coronado durchgeführt hat. Die Studie war am 26. Juni von der französischen Arzneimittelbehörde ANSM (L’Agence nationale de sécurité du médicament) genehmigt worden. Von den 128 gesunden Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren sollen 108 den Wirkstoff erhalten haben. Im Rahmen der Studie war eine Dosissteigerung vorgesehen und die sechs betroffenen Probanden sollen die bisher höchste Dosis erhalten haben.

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Die erste Einnahme dieser Dosis erfolgte am 7. Januar. Am 10. Januar erkrankte der erste Proband so schwer, dass er hospitalisiert werden musste. Die Studie wurde daraufhin am 11. Januar gestoppt. Inzwischen wurden fünf weitere Teilnehmer hospitalisiert. Die ANSM hat eine Untersuchung eingeleitet.

FAAH-Inhibitoren hemmen das Enzym Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH), das im Körper Anandamid und andere Endocannabinoid abbaut. Die Folge ist eine Verstärkung der Endocannabinoid-Wirkung im Gehirn. Das endocannabinoide System ist an der Regulation des Blutdrucks beteiligt. Schlaganfälle sind eine bekannte Folge einer Überdosierung. Ob dies die Ursache der Komplikationen war, dürften die Unter­suchungen in den nächsten Wochen klären.

Laut dem Branchendienst BioCentury Publications wurden in den letzten Jahren mindestens fünf Wirkstoffe klinisch getestet, die ihren Angriffspunkt beim Enzym FAAH haben. Keiner der FAAH-Inhibitoren wurde bislang zugelassen. Die Probleme betrafen dem Vernehmen nach jedoch eher die geringe Wirksamkeit als eine problematische Verträglichkeit.

Schwere Komplikationen sind in klinischen Phase 1-Studien selten, Todesfälle ungewöhnlich. Laut einer Meta-Analyse im britischen Ärzteblatt (BMJ 2015; 350: h3271) kam es in 394 Phase 1-Studien mit 11.028 Teilnehmen zu 34 schweren Komplikationen (0,31 Prozent), aber zu keinen Todesfällen. Insgesamt sechs der 34 Komplikationen traten im März 2006 bei der ersten klinischen Anwendung von TGN1412 auf. Der agnostische Antikörper hatte einen Zytokinsturm ausgelöst, der ein systemisches inflammatorisches Response-Syndrom zur Folge hatte. Alle Patienten konnten die Klinik später lebend verlassen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) beschloss im Juli 2007 neue Leitlinien zur Risikoidentifizierung und -minimierung bei der Erstanwendung neuer Arzneimittel am Menschen. Sie sehen vor der ersten Anwendung am Menschen eine umfassende Risikoabschätzung vor. Die ANSM versicherte, dass bei BIA 10-2474 alle Auflagen erfüllt worden seien. © rme/aerzteblatt.de

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Staphylococcus rex
am Montag, 18. Januar 2016, 22:28

Versuch einer Fehleranalyse

Bei den meisten pharmakologischen Stoffgruppen gibt es eine Referenzsubstanz mit bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen und einer bekannten Dosis-Wirkungsbeziehung. Wenn auf dieser Basis neue Substanzen entwickelt werden, dann mit dem Ziel einer verstärkten Wirkung oder reduzierten Nebenwirkung, dabei ist das Risiko in der Regel überschaubar.

Problematisch wird es bei neuen Substanzgruppen und ganz speziell bei neuen und teilweise unverstandenen Wirkmechanismen. Bei dem Debakel 2006 kam es unmittelbar nach der Einnahme zu einem Zytokinsturm mit allen Konsequenzen für die Betroffenen. Danach wurden die Regeln für Phase 1 Prüfungen geändert. Warum haben diese Regeln diesmal nicht ausgereicht?

Offiziell ist der neue Wirkstoff ein FAAH-Inhibitor. Auffällig ist, daß die früheren Versuche auf der Basis dieses Wirkprinzips (fünf Wirkstoffe, siehe oben) keine Wirkung zeigten. Ganz so, als ob es ein Puffersystem gibt, welches die gewünschte Wirkung verhindert. Dies würde auch zu den bisherigen Daten passen, daß die niedrigen Dosierungen gut vertragen wurden und die Probleme mehrere Tage zeitverzögert nach einer hohen Dosierung begannen. Erst nach Erschöpfung eines endogenen Puffer- und Regelsystems konnte der Wirkstoff seine Wirkung zeigen.

Die aktuellen tragischen Ereignisse zeigen eines: der Wirkmechanismus der FAAH-Inhibitoren ist noch nicht wirklich verstanden. Es gibt noch viel zu forschen, bevor ähnliche Substanzen wieder am Menschen getestet werden dürfen. Und ein unverstandener Wirkmechanismus ist das Hauptrisiko bei Phase 1-Erprobungen. Die Auswertung der Protokolle wird es sicher demnächst zeigen, ob es bei niedrigeren Dosierungen oder bei den Tierversuchen Alarmzeichen gab, die ignoriert wurden. Vielleicht hätte man den/die Patienten retten können, wenn es bei diesen Risikoerprobungen einen unabhängigen externen Supervisor gegeben hätte, der bei den geringsten Alarmzeichen die Studie gestoppt hätte oder zumindest die Steigerungsrate der Dosiserhöhung reduziert hätte.

Neue Wirkstoffe sind in der Medizin dringend notwendig. Deshalb sollte man diese Tests nicht pauschal verdammen. Aber meist sind es arme Menschen, die daran teilnehmen, nicht aus wissenschaftlicher Neugier, sondern weil sie das Geld benötigen. Etwas böse formuliert, Phase 1 Studien sind eine Form der Ausbeutung von Menschen in einer Notlage. Deshalb sollten auch all die Firmen, die an solchen Präparaten gut verdienen, sich am Aufbau eines Entschädigungsfonds beteiligen, um zumindest im Nachhinein die Folgen einer solchen Katastrophe abzumildern.
klausenwächter
am Montag, 18. Januar 2016, 08:39

unzugängliche Informationen

Das Link "Übersicht zu Nebenwirkungen von synthetischen Cannabinoiden" funktioniert nicht.
KritischerBlick
am Sonntag, 17. Januar 2016, 16:03

Tragische Angelegenheit...

Führt man sich die Statistik vor Augen war es leider eine Frage der Zeit, bis so etwas passiert. Aus der Perspektive ist die Gefahr in der Forschung zu versterben mit einer Rate von 1:11.135 für mich erstaunlich gering. Dennoch kann man nicht vorsichtig genug sein. Ich wünsche den Hospitalisierten viel Hoffnung und Gesundheit und den anderen Beteiligten viel Kraft in dieser tragischen Situation.

@DÄ: Bitte den "agnostische[n] Antikörper" korrigieren. Ich hätte ob der pharmakologoschen Gretchen Frage fast etwas geschmunzelt, aber das ist bei dem Thema nicht angebracht.
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