Medizin

Übermäßiges „Beschneiden“ von Synapsen als mögliche Ursache der Schizophrenie

Donnerstag, 28. Januar 2016

Boston – Die ausführliche Analyse von Risikogenen der Schizophrenie weist auf eine mögliche Entstehung der Erkrankung durch eine Reifestörung der Synapsen in der Pubertät hin. Nach den in Nature (2016; doi: 10.1038/nature16549) vorgestellten Forschungsergebnissen könnte ein zu starkes „Beschneiden“ von Synapsen in einer späten Entwicklungsphase des Gehirns die Psychose auslösen.

Die ausgeprägte genetische Komponente der Schizophrenie – die Heritabilität wird mit bis zu 90 Prozent angegeben – hat in den letzten Jahren eine intensive Suche nach den verantwortlichen Gendefekten ausgelöst. Das Psychiatric Genomics Consortium, an dem  über 800 Forscher aus 38 Ländern mitarbeiten, hatte in einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) insgesamt 108 Genvarianten (SNP) beschrieben, deren Träger ein signifikant erhöhtes Risiko auf die Psychose haben, die zu Störungen in Kognition, Wahrnehmung und Motivation führt, aber bisher nicht durch biologische Marker fassbar war. Die Diagnose beruht allein auf den Angaben der Patienten und der klinischen Beobachtung ihres Verhaltens.

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Einige besonders auffällige SNP wurden auf dem Chromosom 6 in der Region entdeckt, die die Gene für den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) enthalten. Diese Gene beeinflussen in erster Linie das Immunsystem. Ein Zusammenhang mit der Schizo­phrenie war deshalb zunächst nicht erkennbar. Die Untersuchungsergebnisse, die ein Team um Steven McCarroll vom Broad Institute in Boston jetzt vorstellt, zeigen jedoch, dass zumindest ein Gen in dem MHC-Abschnitt auch im Gehirn von Bedeutung ist. Es handelt sich um das Gen für den Komplementfaktor C4, einem Bestandteil der angeborenen Immunabwehr.

Die nähere Erforschung des Einflusses des Komplementfaktors C4 gestaltete sich schwierig, da sein Gen sehr variabel ist. Es gibt zwei Genvarianten, C4A und C4B, die in einer Kurz- und Langform vorliegen (weil sich in der Evolution eine endogene Retrovirensequenz in unterschiedlicher Länge eingeschlichen hat). Beides, die Länge und die Zahl der Genkopien, beeinflussen die Menge des Komplementfaktors C4, der gebildet wird.

Die Forscher konnten anhand von Untersuchungen an postmortalen Hirnpräparaten zeigen, dass der Komplementfaktor C4 auch in Hirnzellen gebildet wird. Das Gehirn ruft dabei vor allem Genvarianten von C4A ab. Die dafür verantwortlichen Genvarianten waren, wie die Forscher in einer erneuten GWAS zeigen können, sehr deutlich mit einer Schizophrenie assoziiert.

Die Forscher haben dann an einem Mäusemodell untersucht, welche Folgen die vermehrte Bildung des Komplementfaktors C4 in den Hirnzellen haben könnte. Dabei entdeckten sie eine Verwandtschaft zur Funktion des Komplementfaktors C4 in der Immunabwehr. Das Komplementsystem markiert dort Krankheitserreger, die dadurch der Vernichtung durch Fresszellen zugeführt werden. In den Hirnzellen könnte das Komplementsystem Synapsen markieren, die dann von Zellen der Mikroglia beseitigt werden.

Diese Beseitigung von Synapsen ist Teil einer normalen Reifung des Gehirns, die im Jugend- und früheren Erwachsenenalter stattfindet und von Hirnforschern in Analogie zum Obstbau als „Beschneidung“ (Pruning) bezeichnet wird. McCarroll vermutet nun, dass die zu starke Bildung des Komplementfaktors C4 (angetrieben durch bestimmte C4A-Genvarianten) zu einer übermäßigen Beschneidung der Synapsen führt, die dann wichtige Neurone verkümmern lässt.

Dies passt zu jüngsten Beobachtungen, nach denen eine langjährige Schizophrenie zu einer leichten Atrophie verschiedener Hirnregionen führt, die auch in Kernspintomo­graphien erkennbar sind (allerdings nur in größeren Kohorten und nicht als diagnostisches Kriterium bei einzelnen Patienten). 

Klinisch relevante Konsequenzen ergeben sich aus der Forschung derzeit nicht. Es ist weiterhin nicht möglich die Diagnose der Schizophrenie durch einen Gentest oder ein bildgebendes Verfahren zu diagnostizieren. Ob die Arzneimittelforschung von den neuen Erkenntnissen profitiert, ist unklar. Bislang gibt es keine Idee, wie ein zu starkes Pruning verhindert werden könnte, abgesehen davon, dass die Erkrankung vermutlich erst dann erkannt wird, wenn der Schaden an den Hirnzellen bereits eingetreten ist. © rme/aerzteblatt.de

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