Medizin

Benzodiazepine: Studie findet kein langfristiges Demenzrisiko

Freitag, 5. Februar 2016

Seattle – Entgegen manchen Befürchtungen war der häufige Einsatz von Benzo­diazepinen bei US-Senioren in einer prospektiven bevölkerungsbasierten Kohortenstudie im Britischen Ärzteblatt (BMJ 2016; 352: i90) nicht mit einer erhöhten Rate von Demenzerkrankungen assoziiert. Die Pharmakologen raten dennoch von einer langfristigen Verordnung ab.

Wegen der Gefahr einer Abhängigkeit sollen Benzodiazepine nur über einen kurzen Zeitraum verschrieben werden. Bei älteren Menschen kommt eine erhöhte Gefahr von Stürzen und Frakturen hinzu. Dennoch ist es kein Geheimnis, dass Benzodiazepine im Alter häufig verordnet werden. Auch ein Drittel der Teilnehmer der „Adult Changes in Thought Study“, eine repräsentative Stichprobe von etwa 4.000 Mitgliedern des Versicherers Group Health aus Seattle im Alter über 65 Jahre hatte vor Beginn der Studie Benzodiazepine erhalten.

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Im Verlauf der 7,3 Jahre dauernden Beobachtungszeit entwickelten dann 23,2 Prozent der Teilnehmer eine Demenz, die bei vier von fünf Patienten einem Morbus Alzheimer zugeordnet wurde. Angesichts des hohen Alters der Patienten von im Mittel 75 Jahren zu Beginn der Studie war dies keine ungewöhnlich hohe Rate von Demenz­erkrankungen, und Shelly Gray von der University of Washington School of Pharmacy konnte keine Abhängigkeit zu früheren Benzodiazepin-Verordnungen erkennen.

Auch bei den Personen, die vor Beginn der Studie mehr als 121 Tagesdosen erhalten hatten, traten Demenzerkrankungen nur unwesentlich häufiger auf. Gray ermittelte eine Hazard Ratio von 1,07, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,83 bis 1,37 nicht signifikant war. Alzheimer-Demenz wurde mit einer Hazard Ratio von 0,95 (0,71 bis 1,27) sogar tendenziell seltener beobachtet. 

Interessanterweise hatten Senioren, die 0 bis 30 Tagesdosierungen erhalten hatten, mit einer Hazard Ratio von 1,25 (1,03-1,51) ein signifikant erhöhtes Demenzrisiko. Bei den Teilnehmern mit 31 bis 120 Tagesdosierungen war die Hazard Ratio von 1,31 (1,00-1,71) ebenfalls signifikant erhöht. Gray deutet dies als mögliche reverse Kausalität: Es sei möglich, dass Teilnehmer mit einer beginnenden Demenz unter Schlafstörungen oder anderen Störungen gelitten haben, die zur vermehrten Verordnung von Benzodiazapinen geführt hat.

Eine Stärke der Studie besteht darin, dass die Teilnehmer alle zwei Jahre auf Symptome einer Demenz gescreent wurden, auch wenn der dabei verwendete Test, das cognitive abilities screening instrument, CASI) als nicht sehr zuverlässig gilt. Frühere Unter­suchungen hatten sich auf die Auswertung von elektronischen Krankenakten beschränkt. Dort war teilweise eine erhöhte Rate von Demenzerkrankungen nach der häufigen Anwendung von Benzodiazepinen ermittelt worden. © rme/aerzteblatt.de

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Freitag, 5. Februar 2016, 19:35

Valide Studie vs. retrospektives Kaffeesatzlesen

Zu diesem Thema gab es eine experimentelle Studien-Publikation im JAMA 2014:
http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1875833
der zufolge Schlafunterdrückung oder verlängertes Wach-Sein den physiologischen morgendlichen Abfall von Aß42 (Cerebrospinal Fluid Beta-Amyloid 42) stören würde. Die Hypothese lautete, dass chronischer Schlafentzug die zerebralen Aß42 Spiegel ansteigen lässt, was wiederum das Risiko einer Alzheimer-Demenz-Erkrankung erhöht. ["Conclusions and Relevance - Sleep deprivation, or prolonged wakefulness, interferes with a physiological morning decrease in Aß42. We hypothesize that chronic sleep deprivation increases cerebral Aß42 levels, which elevates the risk of Alzheimer disease."].

Gab man dann jedoch zur Verbesserung des für Morbus Alzheimer und die damit verbundene Demenz typischen fraktionierten Schlafes bei Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn als Wirksubstanz Benzodiazepine, um Symptomatik, Demenzprogress bzw. Belastungen für Bezugspersonen zu reduzieren, trat im British Medical Journal ein Publikations-Team unter der Leitung einer Studentin der Pharmakoepidemiologie, Sophie Billioti de Gage, "PhD student am INSERM, U657-Pharmacoepidemiology, Université de Bordeaux, France", auf den Plan, um unter Verwechslung von Ursache, Wirkung und Kausalität gemeinsam mit hochkarätig desorientierten Ko-Autoren mittels einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie etwas zu beweisen, was noch nicht einmal für eine zufällige Koinzidenz hinreicht:

"Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study".
http://www.bmj.com/content/349/bmj.g5205
postulierte auf geradezu fantastische Art und Weise, dass der Gebrauch von Benzodiazepinen mit einem erhöhten Risiko der Alzheimer-Krankheit assoziiert ist ... "Unkontrollierter Langzeitgebrauch dieser Medikamentengruppe sollte als eine ernsthafte öffentliche Gesundheitsgefahr betrachtet werden", heißt es frei von jeglichem Kausalitäts- oder Assoziationsbeweis. ["Conclusion - Benzodiazepine use is associated with an increased risk of Alzheimer’s disease. The stronger association observed for long term exposures reinforces the suspicion of a possible direct association, even if benzodiazepine use might also be an early marker of a condition associated with an increased risk of dementia. Unwarranted long term use of these drugs should be considered as a public health concern."].

Es war keine Überraschung, dass Prof. Gerd Glaeske von der Universität Bremen als Pharmakovigilanz-Forscher auf diesen Zug aufsprang. Aber dass Prof. Dr. med. Richard Dodel unter
http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/60175/Praevention-rueckt-bei-Alzheimer-in-den-Fokus
hier einen vermeintlichen Alzheimer-Präventionsansatz sah, war doch sehr unglaubwürdig: "Wir verfügen im Augenblick über keine kausale, krankheitsmodifizierende Therapie. Diese zeichnet sich leider auch noch nicht ab. Im Augenblick ist daher die Prävention stark in den Fokus gerückt."

Um es ganz deutlich zu sagen: Bei der G r u p p e der Benzodiazepine ist das Diazepam wegen seiner langen Halbwertszeit obsolet. Das alte, 1963 unter dem Handelsnamen Valium® eingeführte Diazepam ist heute keinesfalls gemeint. Wirkstoffe wie Oxazepam und besser noch Lorazepam sind besser steuerbar und als Goldstandard verträglicher. Auch die sogenannten Z-Drugs (Zaleplon, Zopiclon, Zolpidem) sind beim fragmentierten M. Alzheimer-Schlaf lindernd und entängstigend wirksam. Alternativpräparat wäre z. B. Melperonhydrochlorid.

PD Herbert-F. Durwen, Düsseldorf, schreibt in einer Übersicht zur Alzheimer-Demenz: "Bei anderweitig nicht beherrschbarem agitiertem oder aggressivem Verhalten sollte bevorzugt mit einem atypischen Neuroleptikum behandelt werden, wobei lediglich für Risperidon eine signifikante Wirksamkeit gezeigt werden konnte", heißt es unter
http://www.springermedizin.de/mit-allen-mitteln-gegen-das-vergessen/3699286.html
Doch Vorsicht! Das Generikum Risperidon oder Risperdal® sind zur Langzeitbehandlung n u r bei Schizophrenie und mittleren bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen zugelassen. Als Co-Medikation bei M. Alzheimer ist es unter einschränkenden Kautelen maximal 6 Wochen erlaubt.

Die hier sehr gut referierte Studienpublikation aus dem British Medical Journal (BMJ 2016; 352: i90) bezieht sich auf ein mehrfaches Demenz-Follow-up im zeitlichen Verlauf und ist damit wesentlich valider, als bisherige Groß-Studien, die sich auf rein retrospektives Studium von Krankenakten bzw. Kaffeesatzlesen möglicher Koinzidenzen verlegten.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
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