Mutationen machen Melanomzellen unsterblich

Freitag, 25. Januar 2013

Gewebeschnitt durch ein Melanom KGH

Boston/Essen – Zwei Mutationen in Steuergenen aus den „dunklen“ Abschnitten des Erbguts steigern bei der Mehrzahl der malignen Melanome die Bildung eines Enzyms, das Krebszellen unsterblich macht. Die Entdeckung von US-Forschern in Science könnte die hohe Malignität des Tumors erklären. Ein deutsches Team hat die Mutationen auch bei familiären Melanomen nachgewiesen.

Nur etwa ein Prozent des Erbguts enthält die Baupläne für Proteine. Der Rest der DNA-Sequenz ist jedoch keine sinnlose Anhäufung von Relikten der Evolution. Dort befinden sich zahlreiche regulatorische Gene, die festlegen, wann die Proteine in den Zellen gebildet werden und in welcher Menge. Das Team um Levi Garraway vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston kann jetzt erstmals zeigen, dass Mutationen im vermeintlichen DNA-Müll für Krebserkrankungen von Bedeutung sind (Science 2013; doi: 10.1126/science.1229259).

Bei der Sequenzierung des Erbguts stießen sie bei 50 von 70 sporadischen Melanomen auf zwei Mutationen in einem Promoter, der die Aktivität eines anderen für das Krebswachstum wichtigen Gens beeinflusst: Das Gen TERT kodiert das Enzym Telomerase Reverse Transcriptas. Es verlängert die Enden der Chromosomen (Telomere) und verhindert dadurch, dass die Zellen nach einer bestimmten Anzahl von Zellteilungen absterben. Die Telomerase wird deshalb auch als „Unsterblichkeitsenzym“ bezeichnet. Bei Krebserkrankungen ist dies eine wichtige Voraussetzung für eine ungehinderte Proliferation.

Die US-Forscher können belegen, dass die Mutationen kein Zufallsbefund sind. In Zellversuchen konnten sie mit dem mutierten Promoter die Produktion des Enzyms Luciferase steigern. Es bringt Zellen zum Leuchten und ist ein wichtiges Werkzeug der Molekularbiologen. In den Laborversuchen steigerten die Mutationen die Enzymproduktion um den Faktor 2 bis 4. Dies ist nach Ansicht der Forscher ausreichend, um die Funktion von Tumorzellen zu beeinflussen. Weitere Untersuchungen ergaben, dass nicht nur Melanome die TERT-Mutation kennen. Auch in Blasentumoren und im hepatozellulären Karzinom wurden die genetischen Veränderungen gefunden.

Werden die TERT-Mutationen vererbt, kommt es zum Auftreten von familiären Melanomen, wie ein Team um Prof. Rajiv Kumar vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und Prof. Dirk Schadendorf von der Universität Essen herausgefunden hat (Science 2013; doi: 10.1126/science.1230062). Die Forscher untersuchten eine Familie, in der 14 Angehörige am Melanom erkrankt waren.

Die Tumoren der erkrankten Familienmitglieder wiesen die Mutationen auf, plus einem weiteren Mitglied mit dem multiplen Naevi, die bekanntermaßen das Risiko von Melanomen erhöhen. Die Explosionskraft der Mutationen zeigt sich auch darin, dass einige erkrankte Familienmitglieder weitere Malignome entwickelten: Eine Frau erkrankte schon mit 20 Jahren am Melanom. Später musste wie wegen Nierenzellkarzinom, Blasenkrebs und Mammakarzinoms behandelt werden. Im Alter von 50 Jahren starb sie an Lungenkrebs.

In sporadischen Melanomen entstehen die Mutationen offenbar erst im Verlauf der Erkrankung. Das Team um Kumar und Schadendorf wies die Mutation in 33 Prozent der Primärtumore, aber in 85 Prozent von Metastasen nach. Nach den Ergebnissen der beiden Forschergruppen sind die beiden TERT-Mutationen häufiger als die BRAF-Mutation, die Ansatzpunkt für Vemurafenib ist, einem mit Erfolg beim Melanom eingesetzten BRAF-Inhibitor.

Ob sich die TERT-Mutationen ebenfalls medikamentös ausschalten lassen, ist noch offen. Wirkstoffe gegen das Telomerase-Enzym sind bereits entwickelt worden. Einige werden nach Auskunft von Kumar sogar schon in Phase-III-Studien an Patienten geprüft. Eine Blockade des Unsterblichkeitsenzyms könne möglicherweise auch das Wachstum von Melanomen bremsen, vermutet der Experte.

Die Entdeckung dürfte auch die Suche nach weiteren Krebsgenen in den nicht-proteinkodierenden Abschnitten des Genoms anregen. Zum Krebswachstum kommt es nicht nur, wenn die „falschen“ Proteine gebildet werden, sondern auch wenn Zeitpunkt und Menge der Produktion verändert sind. © rme/aerzteblatt.de