© Deutsches Ärzteblatt; Deutscher Ärzte-Verlag GmbH
Dtsch Arztebl 2004; 101(46): A-3101 / B-2625 / C-2501
MTHFR-Polymorphismus C677T: Sinn und Unsinn der Diagnostik
MEDIZIN
ZusammenfassungDie Homocysteinämie ist ein zerebro- und kardiovaskulärer Risikofaktor. Da die 5-,10-Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) in den Homocysteinstoffwechsel eingebunden ist, wird heute oft der MTHFR-Polymorphismus C677T unter der Annahme untersucht, dadurch eine Risikoaussage für kardiovaskuläre Krankheiten treffen zu können. Nur ein Teil der homozygoten MTHFR-677TT-Merkmalsträger weist jedoch erhöhte Homocysteinspiegel auf. Meist ist dies mit niedrigen Folsäurespiegeln im Serum verbunden. Der heterozygote C677T-Status ist ohne Einfluss auf den Homocysteinspiegel. Die Ursachen einer Homocysteinämie sind komplex. Am häufigsten führen erworbene Faktoren wie eine mangelhafte Vitaminversorgung und Störungen der renalen Elimination zu einer Störung des Methionin-Homocystein-Stoffwechselgleichgewichts. Ein tägliche kontrollierte Supplementierung von Folsäure, Vitamin B6 und B12 reicht in den meisten Fällen für eine Normalisierung des Homocysteinspiegels aus. Die molekulargenetische Analyse des MTHFR-Polymorphismus ist nur bei Versagen einer hoch dosierten Substitutionstherapie der genannten Vitamine in Verbindung mit einer Untersuchung der Vitaminserumspiegel zur Ursachenklärung gerechtfertigt. Schlüsselwörter: Homocystein, Folsäure, kardiovaskuläres Risiko, Thromboembolierisiko, Vitamin B, Hyperhomocysteinämie Summary Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Polymorphism C677T – Sense and Nonsense of Determination Homocysteinaemia is a well established risk factor of cerebrovascular and cardiovascular disease. 5-, 10-methylenetetrahydrofolate reductase enzyme (MTHFR) is involved in homocysteine metabolism. Therefore, the determination of MTHFR polymorphism C677T is performed on the assumption that risk prediction of cardiovascular disease is possible. However, elevated homocysteine levels are not found in all subjects with a homozygous 677TT genotype. High homocysteine levels are mainly observed in the presence of low serum concentrations of folic acid. The heterozygous C677T genotype itself does not influence plasma homocysteine levels. The causes of homocysteinaemia are complex. Most frequently homocysteinaemia is acquired by complex disturbances of methionine-homocysteine metabolism. Controlled supplementation of folic acid, vitamin B6 and B12 normalizes plasma homocysteine levels in most cases. Only in case of inadequate lowering of homocysteine by high doses of those vitamins the determination of the genotype of MTHFR combined with evaluation of serum concentrations of folic acid and the vitamins is justified. Key words: homocysteine, folate, cardiovascular risk, risk for thromboembolism, vitamin B, hyperhomocysteinemia Eine milde Homocysteinämie ist seit mehr als einem Jahrzehnt als Risikofaktor für zerebro- und kardiovaskuläre Erkrankungen sowie venöse Thrombosen anerkannt (4, 6, 7, 16, 17, 23, 27, 29, 37). Neben dem unmittelbaren quantitativen Nachweis des Homocysteinspiegels wird in jüngerer Zeit ein Schlüsselenzym des Methionin-Homocystein-Stoffwechsels, die 5-,10-Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) molekulargenetisch analysiert. Eine besondere Rolle spielt hierbei der MTHFR-Polymorphismus C677T im Hinblick auf eine Risikovorhersage für okklusive vaskuläre Erkrankungen (16). In neueren Untersuchungen wird jedoch der Nutzen dieser Analytik bezweifelt (1, 22, 25). Selbst die Bewertung einer milden Hyperhomocysteinämie im Hinblick auf ihre Bedeutung als kardiovaskulärer Risikofaktor wird kontrovers diskutiert (2, 5). Dennoch unterstreichen die Daten die Bedeutung der Hyperhomocysteinämie als zerebro- und kardiovaskulärer Risikofaktor in viel stärkerem Maße als der genannte MTHFR-Polymorphismus (3, 19, 24, 25, 26, 32, 33). Der Methionin-Homocystein-Stoffwechsel Homocystein ist ein Produkt des Methioninstoffwechsels (Grafik 1). Es entsteht als Abbauprodukt, wenn Methionin als Methylgruppendonator die Methylgruppe auf verschiedene intrazelluläre Akzeptoren überträgt. Das dabei entstandene Homocystein kann nachfolgend entweder durch Remethylierung zu Methionin regeneriert oder abgebaut werden. Der Abbau geschieht in einer zweistufigen Reaktion und ist abhängig von Pyridoxalphosphat, einem Derivat von Vitamin B6. Die Regeneration zu Methionin kann über zwei unterschiedliche Stoffwechselwege, dem Betainweg und dem Tetrahydrofolatstoffwechel, erfolgen. Der Betainweg wird hauptsächlich in der Leber beschritten. In den meisten anderen Geweben erfolgt die Remethylierung über den Tetrahydrofolatstoffwechsel, in dem die MTHFR eine zentrale Rolle spielt. Homocystein als Risikofaktor für Thromboembolien Der Homocysteinspiegel wird bestimmt vom Gleichgewicht zwischen seiner Regeneration zu Methionin und seiner Elimination. Homocystein entfaltet bei erhöhten Spiegeln vielfältige Wirkungen auf das arterielle und venöse Gefäßsystem (Textkasten). Aufgrund seiner zytotoxischen Eigenschaften wird seine intrazelluläre Konzentration niedrig gehalten. Dies geschieht einerseits über die beschriebene Katabolisierung, andererseits durch Export ins Plasma. Plasmahomocystein wird hauptsächlich in der Niere metabolisiert. Überwiegend wird es dort remethyliert und nur zu einem geringen Anteil mit dem Urin ausgeschieden (13, 15). Im Plasma ist Homocystein an der chemischen Modifikation von LDL beteiligt (31). Aggregate aus Homocystein und LDL werden von Makrophagen phagozytiert (20). Dies führt zur Bildung von Schaumzellen und nachfolgend zur Bildung und Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies, welche die Atherogeneseprozesse fördern (21). Kommt es zur intrazellulären Anreicherung, führt dies zum Zelluntergang, beispielsweise zur Endothelzelldesquamation (Abschuppung). Sekundär wird dadurch die Aktivierung des Gerinnungssystems sowie der Thrombozyten induziert (20, 31). Außerdem wird durch den Untergang von Endothelzellen die Thrombomodulin-abhängige Protein-C-Aktivierung beendet und damit die Inaktivierung der aktivierten Faktoren V und VIII (14) gestört. Hohe Plasmaspiegel von Homocystein fördern ferner die Proliferation von glatten Muskelzellen und führen zu einer Verdickung der Intima (35). Auch eine vermehrte Expression von „tissue factor“ wird unter erhöhten Homocysteinspiegeln beobachtet (14, 18). Dies induziert die Aktivierung der Gerinnungskaskade. An Thrombozyten löst es eine vermehrte Expression von Membranglykoproteinen sowie eine gesteigerte Thromboxan-A2-Freisetzung aus (14). Ursachen einer Hyperhomocysteinämie Am häufigsten ist eine Homocysteinämie auf erworbene Ursachen zurückzuführen. Hierbei spielen in erster Linie die Mangelversorgung mit Vitaminen des B-Komplexes (Folat, Vitamin B12 und Vitamin B6) sowie altersabhängig physiologische Einschränkungen der renalen Eliminationsfähigkeit eine Rolle (4, 6). Der Homocysteinspiegel steigt mit zunehmendem Lebensalter und ist bei Männern höher als bei Frauen. Der Anstieg beträgt pro Dekade circa zehn Prozent (circa 1 µmol/L) (9-12). Bewegungsmangel, übermäßiger Kaffeekonsum und methioninreiche Kost fördern ebenfalls die Zunahme des Homocysteinspiegels. Zahlreiche Medikamente interferieren mit dem Methionin-Homocystein-Stoffwechsel. Mehrere wirken als Antagonisten des Folsäure-, Vitamin-B6- und -B12-Metabolismus (Folsäure: Methotrexat, Trimethoprim, Antiepileptika; Vitamin B6: Theophyllin; B12: Hemmung beziehungsweise Störung der Absorption durch Metformin und Protonenpumpenhemmer). N-Acetylcystein stört den SH-Gruppentransfer. Der Mechanismus bei Lipidsenkern vom Fibrat-Typ ist unklar, eine Beeinträchtigung der renalen Elimination wird vermutet (32). Bedeutung des MTHFR-Polymorphismus C677T Der Austausch von Cytosin durch Thymin im MTHFR-Gen führt zu einem Ersatz der Aminosäure Alanin durch Valin. Der Aminosäureaustausch induziert eine Thermolabilität der MTHFR, die bei Körpertemperatur mit einer Aktivitätsabnahme des Enzyms um 70 Prozent einhergeht (16). Bei ausreichender Versorgung des Organismus mit Folsäure ist die- se Aktivitätsminderung jedoch bedeutungslos, weil Homocystein trotzdem ausreichend remethyliert werden kann, sodass es nicht zu einem Anstieg des Homocysteinspiegels kommt. Ist der Folsäurespiegel jedoch niedrig, kann es bei homozygoten (TT) Merkmalsträgern zu einem milden Anstieg des Homocysteinspiegels um etwa 25 Prozent (2 bis 3 µmol/L) kommen (19, 34, 39). Die Prävalenz des MTHFR-C677T-Polymorphismus unterliegt erheblichen ethnischen Unterschieden. In Afrika wird er kaum angetroffen, wohingegen in Mitteleuropa und Nordamerika 30 bis 40 Prozent der Bevölkerung dieses Merkmal aufweisen. Die Prävalenz des homozygoten TT-Genotyps variiert hierbei zwischen 5 und 15 Prozent (8). Die Rolle des MTHFR-Polymorphismus bei der koronaren Herzerkrankung (KHK) und zerebrovaskulären Erkrankungen wurde vielfach untersucht. In einer 2001 erschienenen Metaanalyse von zwölf Fall-Kontroll-Studien durch Nakai et al. fand sich der C677T-Genotyp bei 34,9 Prozent von 5 370 Patienten, die an einer koronaren Herzkrankheit (KHK) litten. Etwa gleich häufig (33,6 Prozent) wurde das Merkmal bei 4 961 Personen ohne KHK festgestellt (25). Der homozygote TT-Genotyp war mit 12,8 Prozent bei KHK-Patienten gegenüber 10,9 Prozent bei Probanden ohne KHK nur marginal häufiger anzutreffen. Das relative Risiko (Odds Ratio) des TT-Genotyps für eine KHK betrug 1,18; dies spricht lediglich für eine schwache Risikozunahme. Die Homocysteinspiegel waren beim TT-Genotyp mit 14,4 ± 2,9 µmol/L geringfügig höher als bei den CC- (11,1 ± 1,9 µmol/L) und CT-Genotypen (11,9 ± 2 µmol/L) (25). Auch in prospektiven Studien wurde bei Trägern der MTHFR-Mutation kein generell erhöhtes kardiovaskuläres Risiko festgestellt (1). Insbesondere beim heterozygoten CT-Genotyp ergaben sich weder eine signifikante Assoziation mit erhöhten Homocysteinspiegeln noch Hinweise auf eine auch nur geringgradig erhöhte kardiovaskuläre Gefährdung. Lediglich bei Patienten vom TT-Genotyp mit erhöhten Homocysteinspiegeln war das Risiko geringfügig höher (Odds Ratio 1,16) (19). Entscheidend für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko ist somit die Höhe des Homocysteinspiegels, der insbesondere von der vorhandenen Folat- und Vitamin-B12-Versorgung maßgeblich beeinflusst wird (38). Belegt wird dies auch durch Erfahrungen aus den USA. Dort wurde aufgrund des 1998 eingeführten Zusatzes von 150 µg Folat pro 100 g Getreideprodukten eine Senkung des Homocysteinplasmaspiegels erreicht (34). Durch die Folat-Supplementierung verringerte sich die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Frauen um acht Prozent und bei Männern um 13 Prozent (34). Moderate und schwere Formen der angeborenen Hyperhomocysteinämie sind hingegen meist auf heterozygote oder homozygote Enzymdefekte verschiedener Enzyme des Methionin-Homocystein-Stoffwechsels zurückzuführen. Den sehr selten vorkommenden, schwersten Formen mit Homocysteinspiegeln von mehr als 100 µmol/L (Deutschland: 1 : 300 000, Irland: 1 : 50 000) liegen in der Regel homozygote Enzymdefekte auf der Basis von familiär auftretenden Gen-Defekten zugrunde (30). Am häufigsten besteht ein Defekt der Cystathionin-b-Synthase (CBS), aber auch Störungen der Cystathionin-Lyase (CL), der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), der Homocystein-Methyltransferase (HMT) und der Betain-Homocystein-Methyltransferase (BHMT) wurden beschrieben (28, 36). Schwere atherosklerotische Veränderungen der Gefäßwände und frühe arterielle und venöse Gefäßverschlüsse entwickeln sich bereits im Kindes- oder Jugendalter. Ohne Behandlung führt die Erkrankung häufig früh zum Tod. Bei der Therapie wird versucht, mit hochdosierter Gabe des Kofaktors Vitamin B6 den Abbau von Homocystein zu Cystein und Cystin zu fördern (28). Moderate Formen der Hyperhomocysteinämie mit Homocysteinspiegeln von mehr als 30 µmol/L gehen meist mit heterozygoten Defekten der genannten Enzyme einher. Sie kommen ebenfalls nur selten vor. Auch diese Formen sind mit einer vermehrten Entwicklung von atherosklerotischen Prozessen verbunden (28, 30). Diagnostik und Therapie der Hyperhomocysteinämie Der individuelle Homocysteinspiegel ist in einem engen Bereich stabil, sodass eine zweimalige Bestimmung im Abstand von ein bis zwei Monaten aus Nüchternblut zum Ausschluss oder zur Diagnose einer Hyperhomocysteinämie ausreicht (32). Um falschhohe Resultate zu vermeiden, sind jedoch einige vorbereitende Regeln vor der Untersuchung zu beachten. Zwei bis drei Tage vor der Blutentnahme sollte der Patient keine methioninreiche Kost zu sich nehmen. Übermäßiger Kaffeekonsum wirkt sich ebenfalls ungünstig aus. Nach der morgendlichen Nüchternentnahme von EDTA-Blut ist eine möglichst rasche Abtrennung der Zellen durch Zentrifugation notwendig, um eine Homocysteinfreisetzung aus den Erythrozyten in der präanalytischen Phase zu vermeiden. Durch sofortige Kühlung der Probe auf +4 °C und gekühlten Transport ins Labor erweitert sich dieses Fenster auf ein bis zwei Stunden. Im engeren Zeitraum nach einem akuten kardiovaskulären Ereignis sollte der Spiegel ebenfalls nicht bestimmt, sondern zwei bis drei Wochen danach abgewartet werden. Das diagnostische und therapeutische Vorgehen bei Nachweis erhöhter Homocysteinspiegel ist im Schema der Grafik 2 zusammengefasst (modifiziert nach 32). Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung erhalten in jedem Fall eine kombinierte Supplementation von Folsäure und der Vitamine B6 und B12. Patienten mit anamnestischem Risiko und einem Homocysteinspiegel > 10 µmol/L sowie über 50 Jahre alte Personen mit Spiegeln > 12 µmol/L erhalten ebenfalls die Vitaminkombination (32). Inwieweit jedoch ein allgemeines Screening von über 50-Jährigen sinnvoll ist, kann derzeit nicht abschließend beurteilt werden. Wird nach vier- bis achtwöchiger Behandlung bei Patienten und Risikopersonen keine Senkung des Homocysteinspiegels erreicht, wird die Dosierung von Folsäure und Vitaminen gemäß dem Schema gesteigert. Führt auch diese Maßnahme nicht zum Erfolg, ist erst dann eine differenziertere Untersuchung unter Einschluss des molekulargenetischen MTHFR-Status sowie der Folsäure-, Vitamin-B6- und B12-Spiegel indiziert (32). Schlussfolgerungen Die molekulargenetische Untersuchung des MTHFR-C677T-Polymorphismus in der Diagnostik kardiovaskulärer Risikofaktoren ist von untergeordneter Bedeutung. Im Vordergrund steht die Bestimmung des Homocysteinspiegels. Bei manifesten kardio- und zerebrovaskulären Erkrankungen sowie bei Nachweis erhöhter Homocysteinspiegel bei Risikopersonen und Personen jenseits des 50. Lebensjahres sollte der Spiegel durch tägliche Folsäure-, Vitamin-B6- und B12-Substitution gesenkt werden. Erst bei Versagen auch einer intensivierten Substitution dieser Komponenten ist eine spezifische Diagnostik des Folsäure- und Vitamin-B-Stoffwechsels einschließlich des MTHFR-Polymorphismus indiziert. Hierbei prädisponiert nur der homozygote 677TT-Genotyp der MTHFR zu einer milden Homocysteinämie, wohingegen die heterozygote CT-Variante und der CC-Genotyp die Höhe des Homocysteinspiegels nicht beeinflussen. Als arterieller und venöser Risikofaktor für eine Thromboembolie ist der 677TT-Genotyp nur in Verbindung mit einer nachgewiesenen Homocysteinämie anzusehen. Eine Einstufung des heterozygoten Genotyps als ein alleiniger Risikofaktor ist hingegen nicht gerechtfertigt. Manuskript eingereicht: 12. 5. 2004, angenommen: 12. 7. 2004 Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. zZitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3101–3105 [Heft 46] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4604 abrufbar ist. Anschrift für die Verfasser: Dr. med. Dr. rer. nat. Hans-Jörg Hertfelder Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Sigmund- Freud- Straße 25 53105 Bonn E-Mail: Hans-Joerg.Hertfelder@ukb.uni-bonn.de
|
Abbildungen und Tabellen
Schlagwörter
Citation Manager
Merkliste
In Ihrer Merkliste können Sie News und Artikel speichern und später wieder aufrufen. Registrieren Sie sich, können Sie Ihre Merkliste dauerhaft speichern.
 
|
