© Deutsches Ärzteblatt; Deutscher Ärzte-Verlag GmbH
Dtsch Arztebl 2005; 102(10): A-664 / B-555 / C-521
Langenbeck, Ulrich
Erb- und Umweltfaktoren in der Entstehung der Osteoporose: Wege zu Prädiktion und Prävention
MEDIZIN
Zusammenfassung
Frakturen, die bereits nach Bagatelltraumen auftreten, sind die Folge einer gestörten Struktur und Funktion des Skelettsystems. Diese klinisch manifeste Osteoporose ist der Endzustand einer zunächst klinisch inapparenten, aber fortschreitenden Verminderung von Knochendichte und -masse, der Osteopenie. Die Osteoporose ist ein ätiologisch und pathogenetisch komplexes Merkmal. Ursächliche Faktoren des Lebensstils (mangelnde Bewegung bereits im Kindesalter, calciumarme Ernährung, sitzende Tätigkeit) können möglicherweise durch bevölkerungsweite Gesundheitskampagnen, die bei den Kindern beginnen (Milchkonsum; Sport), beeinflusst werden. Trotz offenbar dominierender Umweltfaktoren darf erwartet werden, dass die Erkennung einer individuellen, genetisch determinierten Veranlagung zur Osteoporose zu einer primären Prävention von Frakturen und ihren schwerwiegenden medizinischen Folgen beitragen wird.

Schlüsselwörter: Osteoporose, Knochendichte, Prävention, Prognose, molekulare Medizin, Fraktur

Summary
Inheritance and Environment in the Development of Osteoporosis – Methods of Prediction and Prevention
Bone fractures from only minor trauma are a consequence of disturbed skeletal structure and function. This clinical state of manifest osteoporosis is the final outcome of an initially inapparent, yet progressing reduction of bone mineral density and bone mass, the osteopenia. Osteoporosis must be seen as an aetiologically and pathogenetically complex phenotype. Causal factors of life-style (little activity since childhood, calcium-poor alimentation, sedentary work) could possibly be influenced by education of the public, beginning with the children (milk, bodily exercise). Despite a seemingly overwhelming influence of behavioural and life-style factors, present knowledge fosters hopes that the recognition of individual genetic susceptibilities for osteoporosis will enable a primary prevention of osteoporotic fractures and their grave medical sequelae.

Key words: osteoporosis, bone density, prevention, prognosis, molecular medicine, fracture

Knochen besteht zu 70 Prozent aus Mineralien, zu 22 Prozent aus Protein und enthält 8 Prozent Wasser. Neben seinen statischen Funktionen als Stützgewebe und Ansatzort der Muskulatur ist er Ort der Hämatopoese und dient als Reservoir für die Homöostase des Calciumblutspiegels. Die statischen und die homöostatischen Funktionen des Knochens erfordern seinen kontinuierlichen und regulierten Umbau („remodeling“). Zelluläre Akteure dieses Umbaus sind die aus hämatopoetischen Stammzellen gebildeten Osteoklasten und die aus dem mesenchymalen Bindegewebe entstehenden Osteoblasten. Die Lebensdauer der Osteoklasten ist nur kurz, aber sie arbeiten schnell: So benötigen die Osteoblasten mindestens drei Monate, um wieder die Knochenlakunen aufzufüllen, die von den Osteoklasten in zwei bis drei Wochen durch Resorption erzeugt wurden (43). Dieser „Vorteil“ der Osteoklasten erklärt, warum schon geringe Störungen der Knochenneubildung zu einer Verminderung der Knochenmasse, zur Osteopenie, führen. Daher sind die Osteopenie und das sich daraus entwickelnde Krankheitsbild der manifesten Osteoporose mit Frakturen pathogenetisch als Störungen des physiologischen Knochenumbaus anzusehen (84). Der Mineralgehalt des verbleibenden Knochens ist bei der Osteoporose definitionsgemäß normal.
Von der WHO werden das quantitative Merkmal einer primär symptomlosen Osteopenie und das qualitative Merkmal, die klinisch manifeste Osteoporose, nicht unterschieden: Die Osteoporose wird definiert als eine systemische Skeletterkrankung mit niedriger Knochenmasse und einem Verlust der normalen Mikroarchitektur, woraus eine erhöhte Knochenbrüchigkeit und vermehrte Frakturgefährdung folgen (108). Indem diese Definition auch schon der Osteopenie Krankheitswert zuspricht, schafft sie die konzeptionelle Basis für Bemühungen um eine sekundäre Prävention fortschreitenden Verlustes der Knochenmasse und damit für eine primäre Prävention von osteoporotischen Frakturen.
In der ICD-10 (48) ist die Osteopenie nicht gelistet, und es wird entsprechend nur zwischen Osteoporose ohne und mit pathologischer Fraktur unterschieden. Von den jeweils neun diagnostischen Kategorien sind für die Übersicht die idiopathische oder primäre, die postmenopausale oder Typ-1- und die senile oder Typ-2-Osteoporose relevant. Das klinische Leitsymptom der Typ-1-Osteoporose ist die Wirbelkörperfraktur, das der Typ-2-Osteoporose der Schenkelhalsbruch.
Voraussetzung für den umfassenden Einsatz von präventiven Maßnahmen (64) ist die sichere Diagnose einer Osteopenie. Der entscheidende pathophysiologische Parameter, die erhöhte Knochenbrüchigkeit, kann nicht direkt bestimmt werden, und die Messung der Knochenmasse pro Volumeneinheit ist nur mit quantitativer Computertomographie (QCT) möglich. Deshalb dient als Surrogatparameter für die Definition der Osteopenie die Knochenmineraldichte (BMD, „bone mineral density“), wie sie gegenwärtig mit der Zweienergie-Röntgenabsorptiometrie (DXA) bestimmt wird. Die Skalierung der Messwerte erfolgt als Standardabweichung (SD) vom Mittelwert junger Erwachsener, dem T-Score, beziehungsweise als SD vom altersabhängigen Mittelwert, dem Z-Score (55). Die Sensitivität der DXA-Messung in Hinblick auf die Diagnose einer Osteoporose (T-Wert < –2,5 SD) ist vergleichsweise gering und abhängig vom Messort: So wurde bei Frauen im Alter von über 60 Jahre die Diagnose einer Osteoporose bei sechs Prozent der Fälle gestellt, wenn nur die Hüfte untersucht wurde. Bei Untersuchung der Wirbelsäule waren 14 Prozent der Frauen betroffen, aber mit QCT sogar 50 Prozent (35).
Im Rahmen der „Europäischen Prospektiven Osteoporose-Studie“ (EPOS) und der „Europäischen Vertebralen Osteoporose-Studie“ (EVOS) war in der Gemeinde Eppelheim bei Heidelberg mit standardisierten seitlichen Röntgenaufnahmen der Lendenwirbelsäule (LWS) und Brustwirbelsäule (BWS) (113) die Prävalenz von Wirbelkörperfrakturen ermittelt worden (18). Fünf Prozent aller Männer und acht Prozent der Frauen im Alter von 51 bis 82 Jahren hatten eine manifeste Wirbelsäulenosteoporose mit mindestens einem osteoporotischen Wirbeleinbruch. Da die Beteiligung an der Eppelheim-Studie mit zunehmendem Alter geringer wurde, dürfte die Prävalenz von Wirbeleinbrüchen noch höher sein. WHO-Kriterien für eine mögliche Osteoporose (55) erfüllten in der gleichen Studie 15 Prozent der Männer und 42 Prozent der Frauen (92). Osteoporose ist also nicht nur eine „Frauenkrankheit“, sondern sie ist auch für Männer ein bedeutendes Gesundheitsproblem. Eine prospektive EPOS-Beobachtungsstudie (91) hat an 3 173 Männern im Alter von 50 bis 79 Jahren Lebensweise (Rauchen, Alkohol, Bewegung, Milchverzehr), Anthropometrie (Gewicht, Bodymass-Index [BMI]) und Fortpflanzung als Einflussgrößen
für die Inzidenz von Wirbelfrakturen während durchschnittlich 3,8 Jahren untersucht. Nur der Einfluss des BMI war signifikant. Wenige Studien haben sich mit der Therapie der primären Osteoporose des Mannes befasst (89), und es fehlen auch weiterhin prospektive Studien über die Verhinderung osteoporotischer Frakturen bei Männern (1, 58). Erst 2006 sind die Resultate einer entsprechenden sieben Jahre dauernden Multicenterstudie des NIH zu erwarten (77).
Klinik, Diagnostik und Therapie der Osteoporose sind in den neuen, evidenzbasierten Stufe-3-Leitlinien des Dachverbandes der deutschsprachigen osteologischen Fachgesellschaften kurz zusammengefasst (5, 34). Ergänzend sollen im Folgenden einige für die ärztliche Praxis interessante Prinzipien der genetischen Analyse der Osteoporose erläutert werden. Ein Motiv für die Suche nach den genetischen Faktoren des bei der Osteoporose gestörten Knochenumbaus ist der Wunsch, über die Prädiktion eines Erkrankungsrisikos präventive Maßnahmen zu ergreifen. Aus den molekularen und biochemischen Funktionen der beteiligten Gene kann deren mögliche Verwendung als pharmakotherapeutisches Zielobjekt („target“) hergeleitet werden.
Hinweise auf die Heredität der Osteoporose
Die Genetik der Osteoporose ist zum Beispiel mit der Genetik der Adipositas vergleichbar. In beiden Fällen ist der krankhafte Zustand die Folge eines gestörten Gleichgewichts, zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau einerseits und zwischen Energiezufuhr und Energieverbrauch andererseits. Beide Male werden quantitative Parameter, die Knochenmasse und die Fettmasse, gleichzeitig durch Umwelt und Erbe beeinflusst.
Der Einfluss genetischer Faktoren und die Wirkung externer Faktoren können mit einem Vergleich der klinischen Übereinstimmung (Konkordanz) von eineiigen (EZ) und zweieiigen (ZZ) Zwillingen im Hinblick auf ein normales Merkmal oder einen klinischen Phänotyp unterschieden werden. Dabei weisen gleiche Konkordanzraten bei EZ und ZZ auf das alleinige Wirken externer, beispielsweise teratogener Faktoren, hin, wie die Untersuchungen an Zwillingen mit Thalidomid-Embryopathie gezeigt haben (52).
Eine prospektive, 25 Jahre dauernde finnische Studie an gleichgeschlechtlichen Zwillingen zur Erblichkeit osteoporotischer Frakturen (56) ergab für den eigentlichen Endpunkt des Krankheitsprozesses – die osteoporotische Fraktur – nur eine geringe erbliche Beteiligung, bei Frauen noch weniger als bei Männern. Wegen der Erfassung über Krankenhauseinweisungen handelte es sich bei fast 90 Prozent der Fälle um sturzbedingte Frakturen. Vermutlich gingen die Frakturen mit einer verminderten Knochendichte einher. In höherem Lebensalter ist die Sturzneigung pathogenetisch jedoch sehr viel bedeutsamer als eine genetisch mitbedingte Osteopenie, daher ist die Verhinderung von Stürzen und ihren Folgen die wichtigste Vorsorgemaßnahme (51, 57).
In Zwillingsstudien sind hohe Korrelationen der BMD, als einem weiteren Prädiktor osteoporotischer Frakturen, mit dem erwarteten deutlichen Unterschied der Werte von EZ und ZZ, vor allem in der Lendenwirbelsäule (LWS), gefunden worden (86, 98). Aus dem Unterschied der Korrelationen bei EZ und ZZ können die Anteile von Erbe und Umwelt abgeschätzt werden, wobei zum Teil vorausgesetzt wird, dass die Umwelt von EZ und ZZ in gleichem Maß variiert und dass die Genwirkung additiv ist. Tatsächlich sind jedoch zum Beispiel die Ernährungsgewohnheiten von EZ ähnlicher als die der ZZ, weshalb für die BMD unrealistisch hohe erbliche Anteile (Heritabilitäten) von zum Teil sogar mehr als 100 Prozent errechnet wurden. Die Heritabilität der BMD hat auch deshalb keine praktische Bedeutung, weil sie mit zunehmendem Alter abnimmt (98).
Ihren theoretischen und praktischen Wert erhalten moderne Zwillingsstudien durch die Möglichkeit, über Unterschiede der Körperzusammensetzung und des Lebensstils von Zwillingspaaren pathogenetisch wirksame Faktoren spezifisch zu identifizieren („co-twin control“-Methode). So war bei weiblichen Zwillingen in drei verschiedenen Altersgruppen die Muskelmasse („lean mass“) positiv assoziiert mit erhöhter BMD von LWS, Hüfte und Unterarm (70, 98, 110). Nach der Menopause wird die BMD der Hüfte mehr durch die Fettmasse des Körpers als durch die Muskelmasse bestimmt, und bei älteren Frauen reduziert Tabakkonsum die BMD (70).
Weil eine reduzierte BMD einer der Prädiktoren für osteoporotische Frakturen ist, und weil die BMD genetisch mitbestimmt ist, kann eine mögliche erbliche Mitbedingtheit osteoporotischer Frakturen der Elterngeneration auch von einer eventuell verminderten BMD der Nachkommen hergeleitet werden. Eine normale Knochendichte bei den Nachkommen spräche für einen erhöhten postmenopausalen Knochenverlust als wesentlichem Faktor für im Alter verminderte BMD. Mehrere Studien (4, 20, 39, 59, 93, 94) haben aber gezeigt, dass prämenopausale Töchter von Frauen mit postmenopausalen osteoporotischen Frakturen eine verminderte BMD aufweisen. Dieser Befund schließt einen überdurchschnittlichen postmenopausalen Verlust von Knochenmasse als zusätzlichen Faktor nicht aus, hat aber dennoch Bedeutung für die Prävention.
Ethnische Unterschiede in der Häufigkeit von Merkmalen bieten einen weiteren Hinweis auf deren genetische Determinierung, wenn der Unterschied der verglichenen Gruppen auch in einer gemeinsamen Umwelt gefunden wird. Die Beobachtung, dass Amerikaner afrikanischer Herkunft eine gegenüber Amerikanern europäischer Abstammung erhöhte BMD aufweisen (13, 15), kann daher als Hinweis auf die erbliche Bedingtheit dieses Unterschiedes gedeutet werden. In einer kontrollierten Bilanzierungsstudie an adoleszenten Mädchen wurden als Ursache der höheren maximalen Knochenmasse bei Afroamerikanern eine vermehrte Calciumresorption und -retention nachgewiesen (11).
Methoden zur Erkennung von Genen bei multifaktorieller Vererbung
Nach der „Entschlüsselung“ des menschlichen Genoms (49) sind Lage und Zahl der Gene weitgehend aufgeklärt, jedoch ist nur für etwa die Hälfte von ihnen die Funktion bekannt (45, 105). Auch bei der Suche nach Osteoporose-Genen muss deshalb mit einem hohen Anteil von funktionell bisher nicht aufgeklärten Genen gerechnet werden, und von Genen, deren Beteiligung an der Biologie des Knochens bisher noch unbekannt ist. Drei grundlegende Strategien (66) zur Erkennung von Krankheitsgenen werden derzeit angewendet. Dies sind: Assoziationsstudien, genomweite Kartierungen („screens“) von Suszeptibilitätsgenen, und Untersuchungen an Modellorganismen, vor allem der Maus.
Assoziationsstudien
Diese Untersuchungen erfolgen überwiegend an Kandidatengenen mit bekannter Funktion. Eine alternative, hypothesenfreie Methode mit hohem Auflösungsvermögen ist die Gen-Suche durch genomweite Assoziationsstudien mit Tausenden von Einzelnukleotid-Polymorphismen, den SNPs (90). Funktionelle Kandidatengene (81) sind zum einen Gene, die für monogen vererbte Zustände mit abnorm vermehrter oder verminderter Knochenmasse ursächlich sind und zum anderen Gene, deren Beteiligung an der normalen Knochenphysiologie durch zellphysiologische und tierexperimentelle Untersuchungen gesichert wurde.
Zu den monogen vererbten Krankheiten mit extrem hoher Knochenmasse zählen die verschiedenen Formen der Osteopetrose (63). Eines der vier bisher bekannten Gene, TCIRG1 (83), kodiert eine Untereinheit der osteoklastenspezifischen vakuolären Protonenpumpe und ist bei der rezessiv vererbten Osteopetrose Typ Albers-Schönberg defekt. Für einen häufigen Polymorphismus im Intron 10 dieses Gens konnte bei 797 europiden und 198 afroamerikanischen prämenopausalen Schwesternpaaren weder an der LWS noch am Schenkelhals ein Einfluss auf die BMD nachgewiesen werden (13). Entsprechende Untersuchungen an den drei anderen Osteopetrose-Genen sind bisher nicht veröffentlicht worden.
Das autosomal dominant vererbte Syndrom der cleidocranialen Dysostose (83) geht mit Osteosklerose und vermehrter Knochenbrüchigkeit einher. Ursache sind Mutationen im Transkriptionsfaktor RUNX2/CBFA1 (83), einem zentralen Regulator der Osteoblastenfunktion. Ein stummer (das heißt: synonymer) Polymorphismus eines Alaninkodons in diesem Gen ist an allen Messorten mit erhöhter BMD verbunden, schützt aber nur vor Frakturen des distalen Radius. Offenbar steht der Polymorphismus in Kopplungsungleichgewicht mit dem funktionell entscheidenden Allel, das aber noch unbekannt ist (104).
Monogene Krankheiten mit extrem geringer Knochenmasse sind die verschiedenen Formen der Osteogenesis imperfecta mit Mutationen in den Genen COL1A1 (83) und COL1A2 (83). Diese Gene kodieren für die Alpha1- und die Alpha2-Kette des Typ-1-Kollagens, dem hauptsächlichen Protein des Knochens, und sind damit aussichtsreiche Kandidatengene für die Analyse der Osteoporose. 1996 (42) wurde erstmals eine Assoziation von einem regulatorischen Polymorphismus im COL1A1-Gen mit der Knochendichte und mit Kompressionsfrakturen der Wirbelsäule gefunden. Der Polymorphismus betrifft die Bindungsstelle des Transkriptionsfaktors SP1 im Intron 1 des COL1A1-Gens und hat eine funktionelle Bedeutung, weil durch vermehrte Synthese der Alpha1-Kette das normale Verhältnis (2 : 1) von Alpha1- und Alpha2-Ketten gestört ist. Hiermit verbunden ist eine auch in vitro messbare Verminderung der biomechanischen Qualität des trabekulären Knochens (71). Die Knochendichte ist nur gering eingeschränkt, das Risiko für osteoporotische Frakturen, vor allem der Wirbelsäule, aber signifikant erhöht (72). Fast zehn Prozent aller osteoporotischen Frakturen bei Europäern und Amerikanern europäischer Abstammung können der Wirkung des COL1A1/SP1-Polymorphismus zugeordnet werden (27).
Das Camurati-Engelmann-Syndrom (progressive diaphysäre Dysplasie Typ 1) (83) ist unter anderem durch eine Sklerosierung der Schädelbasis und durch vermehrten kortikalen Knochen der Gliedmaßen charakterisiert. Ursache sind Mutationen im Gen der Beta-1-Kette des Transforming Growth Factor (TGFB1) (83). Bei postmenopausalen Frauen der genannten Kohorte aus Eppelheim bei Heidelberg wurde eine Assoziation der BMD von LWS und Schenkelhals mit einem Aminosäurepolymorphismus in diesem Gen nachgewiesen (44).
Die Abnahme der Knochendichte nach der Menopause ist die Folge einer verminderten Östrogenproduktion. Dass die Östrogene auch für die Knochenphysiologie des Mannes bedeutsam sind, ist 1994 durch den bisher einzigen Fall eines Defektes im Gen für die Alphakette des Östrogenrezeptors (ESR1) (83) gezeigt worden. Der 28 Jahre alte und 204 cm große Mann war chromosomal unauffällig, hatte unvollständig geschlossene Epiphysenfugen, eine axilläre Acanthosis nigricans, eine Östrogenresistenz und einen Z-Score der LWS von –3,1. Seine Eltern waren Vetter und Kusine zweiten Grades (99). Die Vermutung, Varianten des ESR1-Gens könnten auch für die normale Variabilität der BMD eine Rolle spielen, wurde seither in mehr als 20 Assoziationsstudien bestätigt (68).
Einer Funktionsstörung des Östrogenrezeptors funktionell äquivalent
ist der Östrogenmangel. Entsprechend bedingt auch der Aromatasemangel (CYP19A1) (83) nicht nur bei Frauen, sondern auch bei Männern eine Osteopenie (12). Der Polymorphismus eines (TTTA)n-Repeats im Intron 4 des Aromatase-Gens wurde bei postmenopausalen Frauen in Italien (73), nicht aber in Dänemark (102), mit der BMD assoziiert gefunden. Ein auf der Ebene der Aminosäuresequenz stummer Polymorphismus in Exon 3 war bei postmenopausalen Frauen aus Großbritannien mit verringertem Serumspiegel von Östradiol, mit Osteoporose und mit Frakturen assoziiert (100).
Die Lactose- (Milchzucker-)Malabsorption vom adulten Typ (LM, Hypolaktasie) (83) ist Folge der physiologischen Reduktion der Lactaseaktivität im Dünndarm nach der Entwöhnung von der Muttermilch. Ab einem Alter von vier bis fünf Jahren kann dann das Disaccharid Lactose kaum noch zu Galaktose und Glucose gespalten werden. In unterschiedlichem Ausmaß und nur in etwa einem Drittel der Fälle führt der Genuss von Kuhmilch (mit vier bis fünf Prozent Lactose) in den folgenden Jahren zu Blähungen, Leibschmerzen und Durchfall, und hat eventuell einen völligen Verzicht auf Milch zur Folge. Die LM wird rezessiv vererbt. Sie ist in Skandinavien sehr selten, in Deutschland hat sie eine Häufigkeit von etwa 15 Prozent, in Italien von circa 50 Prozent und in Taiwan von 100 Prozent (38). Der Verzicht auf Milch eliminiert eine wichtige Calciumquelle. Die Irritation der Darmschleimhaut durch Lactose anderer Herkunft (zum Beispiel lactosehaltige Medikamente oder lactosefreier, aber saurer Naturjoghurt, der mit lactosehaltiger Trockenmilch gesüßt wird) vermindert zusätzlich die Bioverfügbarkeit von Calcium (14).
Deshalb ist bei jungen Erwachsenen mit LM in Abhängigkeit vom Ausmaß einer Lactoseintoleranz die BMD reduziert (24). Bei postmenopausalen Frauen ist die LM mit verminderter BMD und erhöhter Frakturrate assoziiert (82). Die entsprechend dominant vererbte Persistenz der Lactaseaktivität wird weltweit durch einen SNP in einer Bindungsstelle für den Transkriptionsfaktor AP-2, 13910 Nukleotide vor Beginn des Lactase-Startkodons verursacht (28). Der molekulargenetische Nachweis einer Homozygotie für das C-Allel sichert die Diagnose einer LM und erklärt etwa drei Prozent der Variabilität der BMD (82).
Mutationen im LRP5-Gen („low density lipoprotein receptor-related protein 5“) (83) führen nicht nur zu verringerter, sondern auch zu mehr Knochenmasse. Das rezessiv vererbte Osteoporose-Pseudogliom-Syndrom (83), einmal auch als „okuläre Osteogenesis imperfecta“ beschrieben (8), ist charakterisiert durch enge Diaphysen und weite Metaphysen der langen Röhrenknochen mit Frakturneigung schon im Kindesalter, durch Platyspondylie, Kyphoskoliose, und durch ein Pseudogliom mit Katarakt und Erblindung, die im Kleinkindalter einsetzt. Die heterozygoten Eltern haben eine reduzierte Knochendichte (41). Andere Mutationen im LRP5-Gen bedingen einen dominant vererbten Zustand mit abnorm dichten Knochen („high bone mass trait“) (83), dem im Gegensatz zur Osteopetrose meist kein Krankheitswert zukommt (67). Zwei stumme Mutationen in Exon 8 und Exon 10 (75) und ein Aminosäureaustausch in Exon 9 (36) wurden mit der BMD assoziiert gefunden. Eine funktionelle Charakterisierung der Polymorphismen steht noch aus, jedoch legt die Position des Aminosäureaustausches im Molekül eine funktionelle Rolle nahe (36). Die Physiologie des LRP5 (41) eröffnet die Hoffnung auf neue Therapieprinzipien der Osteoporose (25, 67), die auf eine Aktivierung der Osteoblasten, zum Beispiel durch Hemmung des LRP5-Liganden Dickkopf1 (Dkk1), zielen (88).
Genomweite Kartierungen von Suszeptibilitätsgenen
Die Kartierung ursächlich beteiligter Gene erfolgt beim Menschen entweder durch Kopplungsanalysen in großen Familien oder mit genomweiten Analysen („genomic screen“) an einer großen Zahl von Geschwisterpaaren. Hierbei werden mehrere hundert über das Genom verteilte genetische Polymorphismen mit der Frage untersucht, für welche Polymorphismen gleich betroffene Paare überdurchschnittlich häufig das gleiche und ungleich betroffene Paare überdurchschnittlich häufig ein ungleiches Allel tragen. Beide Methoden definieren große genomische Regionen (Loci) mit sehr vielen Genen, die „quantitative trait loci“ (QTLs), in denen zuerst nur bekannte und funktionell interessante Gene, die so genannten Positionskandidaten, untersucht werden können. Die statistische Sicherheit, ursächlich beteiligte Gene zu finden, steigt bei der Untersuchung extrem ungleich und extrem gleich betroffener Geschwisterpaare (22, 106).
Wegen der enormen Größe der QTLs mit eventuell mehreren Hundert Genen, der zum Teil schlechten Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und der Möglichkeit falschpositiver und falschnegativer Ergebnisse hat sich die hypothesenfreie Suche nach Suszeptibilitätsgenen in QTLs als sehr schwierig erwiesen (2). Eines der wenigen bisherigen Erfolgsbeispiele ist das Asthma-Gen GPRA (GPR154/ VRR1) in der Region 7p15-p14 (83), das in vier hierarchisch angelegten Genomanalysen schließlich identifiziert wurde (65).
Beim Menschen sind bisher auf 13 Autosomen etwa 20 Regionen mit QTLs für Knochendichte und -struktur gefunden beziehungsweise als wahrscheinlich ausgemacht worden. Nur wenige dieser Loci konnten bisher in unabhängigen Studien verifiziert werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Sie veranschaulichen, dass die mit DXA gemessene BMD von Hüfte und LWS und die Ultraschallparameter der Ferse durch zum Teil unterschiedliche QTLs beeinflusst werden.
Für die derzeit am besten gesicherte Region 1p36 wurden schon drei Positionskandidaten in Assoziationsstudien als beteiligt identifiziert: Die Gene für den Tumornekrosefaktor-Alpha-Rezeptor 2 (TNFR2/TNFRSF1B) (83) und die Procollagen-Lysylhydroxylase (PLOD1) (83, 101), sowie das „brain natriuretic peptide precursor B“- (BNP-)Gen (54, 83). Das TNFR2-Gen ist an der Differenzierung der Osteoklasten beteiligt, und das PLOD1-Gen ist essenziell für die Bildung der Quervernetzungen im Typ-1-Kollagen. Die Rolle des BNP-Polymorphismus ist bisher noch unklar.
Untersuchungen an Modellorganismen
Trotz dünner Knochen brechen sich normale Mäuse nicht die Beine (40), lediglich eine rezessiv vererbte Mutation im sfx-Gen führt zu spontanen
Femurfrakturen (7). Aber auch die Mäuse haben, wie die Menschen, unterschiedliche und genetisch determinierte Knochendichten, die mit verschiedenen, methodisch voneinander unabhängigen Verfahren bestimmt werden: periphere quantitative Computertomographie (pQCT), DXA, Mikrophotodensitometrie und chemische Bestimmung von Calcium nach Veraschung (6, 10, 60). Mit dem jeweiligen Verfahren sind die Ergebnisse reproduzierbar und können, unter den strikt kontrollierten Bedingungen der Tierhaltung, genetisch analysiert werden. Abhängig von der verwendeten Methode werden aber eventuell unterschiedliche genetische Faktoren, zum Beispiel für trabekulären und kortikalen Knochen (53), erfasst. So wurden bei der Maus bisher auf 13 Autosomen 26 QTLs definiert (50, 96).
Seit sich die Linien von Maus und Mensch vor etwa 70 Millionen Jahren trennten, haben sich nicht nur physiologische, biochemische und genomische Mechanismen weitgehend erhalten (97). Auch die Nachbarschaftsbeziehung (Syntenie, „zusammen auf dem gleichen Band“) der einzelnen Gene hat sich so wenig geändert, dass häufig nach der Kartierung eines Gens bei der Maus auf die Lage des gleichen (des orthologen) Gens im menschlichen Genom geschlossen werden kann, und umgekehrt. Als Beispiel sind in der Grafik die Synteniebeziehungen zwischen Chromosom 1 des Menschen und 7 der 19 Autosomen der Maus dargestellt (31). Insgesamt lassen sich die Genome von Mensch und Maus mit etwa 290 Segmenten aus 170 Synteniefragmenten wechselseitig ineinander überführen. Wenn daher die QTLs von Mensch und Maus homologe genomische Loci betreffen, besteht wegen deren phylogenetischer Nähe Anlass zur Hoffnung, dass „Maus-Modelle“ bei der genetischen Analyse der Osteoporose des Menschen eine besondere Rolle spielen werden. Insofern ist es ermutigend, dass die Summe der Knochen-QTLs aus Tabelle 1 zwar etwa ein Viertel des menschlichen Genoms ausmachen, dass sich hierin aber die syntenen Bereiche von mehr als der Hälfte (14 von 26) der Maus-QTLs wiederfinden.
Genetische Prädiktion des Osteoporoserisikos?
Anthropometrische und anamnestische Risikofaktoren erlauben eine qualitative Evaluation des osteoporotischen Frakturrisikos (95), aber der wichtigste Prädiktor einer osteoporotischen Fraktur ist außer einer vorangegangenen osteoporotischen Fraktur die apparativ gemessene Knochendichte. Eine Verringerung der Knochendichte um eine Standardabweichung (T-Score) verdoppelt das Frakturrisiko, und die meisten Frakturen nach Bagatelltrauma treffen Menschen mit verringerter Knochendichte. Bei postmenopausalen Frauen mit verminderter Knochendichte verringert die Behandlung mit Bisphosphonaten das Frakturrisiko (87), nicht nur für wiederholte Frakturen (9), sondern auch für erstmalige Frakturen (19). Auch die Behandlung mit dem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen (30) hat sich bereits in einer dreijährigen Studie als wirksam erwiesen. Trotzdem wird immer noch, überwiegend auch international, eine Knochendichtemessung erst nach einer schon erfolgten osteoporotischen Fraktur empfohlen und erstattet.
Bis auf Weiteres muss also eine primäre Prävention von Frakturen über die Erfassung von Risikofaktoren und deren quantitative Bewertung zum Beispiel in einem Score-System versucht werden. Für die meisten Score-Systeme werden als sensitive aber wenig spezifische Prädiktoren für eine geringere Knochendichte Alter und Gewicht verwendet. Ein Beispiel ist die australische Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study (DOES), eine prospektive Kohortenstudie (78): Als Risikofaktoren für Osteoporose wurden Alter, ethnische Herkunft, eigene und familiäre Frakturanamnese, Komorbidität, Zahl der Kinder, frühere und jetzige Medikationen, Größe, Gewicht, Calciumgehalt der Nahrung, Alkoholkonsum, Nikotinkonsum, körperliche Aktivität und Sonnenlichtexposition erfasst. Ein signifikanter Zusammenhang mit der gemessenen Knochendichte ergab sich nur für die Parameter Alter, Körpergewicht und Frakturanamnese. Im so genannten DOEScore zusammengefasst erbrachten diese für die Voraussage von T-Scores < –2,5 eine Sensitivität von 82 Prozent und eine Spezifität von 52 Prozent. Wie auch andere Scores war der DOEScore nicht für die Voraussage neuer Frakturen geeignet.
Solche klinischen und epidemiologischen Erfahrungen ließen schon früh hoffen, dass durch die Hinzunahme molekularer Prädiktoren eine bessere Erkennung frakturgefährdeter Personen zur primären Prävention der Osteoporose möglich würde (112). Diese Hoffnung auf einen prädiktiven molekulargenetischen Test zur Erkennung des Osteoporoserisikos schien sich durch die ersten Mitteilungen über eine Assoziation der Osteoporose mit genetischen Polymorphismen im Gen für den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) (83) zu erfüllen (76). Wegen der zentralen Rolle, die der Vitamin-D-Rezeptor in der Calciumhomöostase spielt, war diese Assoziation zu erwarten gewesen. Entsprechend folgte eine Flut von Publikationen, mit zum Teil aber widersprüchlichen Ergebnissen (68).
Gründe für solche widersprüchlichen Ergebnisse bei Assoziationsstudien sind unter anderem zu geringe Fallzahlen, eine unvollständige Erfassung von Merkmalsträgern, die unterschiedliche Herkunft von Merkmalsträgern und Kontrollen und unterschiedliche Mechanismen der Pathogenese in unterschiedlichen Populationen. Unabhängig hiervon zeigen die Erfahrungen mit den VDR-Gen-Polymorphismen, dass für den Zweck einer Erkennung von Risikopersonen ein einzelner genetischer Marker kaum ausreichen wird.
Wie die wirkliche Bedeutung von prädiktiven DNA-Tests leicht fehlinterpretiert werden kann, zeigt die Ankündigung eines Diagnostiklabors im Internet: Mit Bezug auf einen BsmI-Polymorphismus des VDR-Gens heißt es dort für den Genotyp BB mit
einer Häufigkeit von 24 Prozent: „Osteoporoserisiko hoch“. Der Text und die Interpretation beziehen sich auf die Daten einer relativ kleinen retrospektiven Fall-Kontroll-Studie aus Deutschland (3) an Patienten, die wegen Lumbago und Ischialgie eine Klinik aufgesucht hatten. 19 Prozent der Patienten hatten einen Z-Score unter 0,85, und 10 Prozent der Patienten hatten eine osteoporose-typische Fraktur. Tabelle 2 fasst die Daten in einer Vierfeldertafel zusammen.
Während im obigen Beispiel die Sensitivitäten (a/[a+c]) für den BB-Genotyp mit 45 Prozent ein hohes Risiko für Osteoporose und mit 53 Prozent ein hohes Risiko für Frakturen suggerieren könnten, ist der prädiktive Wert (a/[a+b]) für die mit dem Z-Score definierte Osteoporose von basal 19 Prozent auf nur 35 Prozent erhöht und für Frakturen von 10 Prozent auf nur 22 Prozent. Die entsprechenden Zahlen für den in 46 Prozent gefundenen Genotyp Bb (Osteoporoserisiko vom Labor als „erhöht“ angegeben) sind 14 Prozent und 11 Prozent.
Dieses eher negative Ergebnis wird durch zwei große prospektive Fall-Kohorten-Studien mit selbständig lebenden älteren Frauen bestätigt: Die VDR-Gen-Polymorphismen zeigten über einen Zeitraum von bis zu sechs Jahren keinen Zusammenhang mit dem Risiko für eine Hüft-, Wirbel- oder andere Fraktur (29, 103). Dennoch signalisiert ein anderes Labor: „Die VDR-Tests dienen der Vorselektion von Hochrisikopatienten und ermöglichen somit eine gezielte Prophylaxe, die großes Leid verhindern und enorme Kosten sparen kann“.
Für die häufigen, genetisch mitbedingten Krankheiten kann eine verbesserte Voraussage einer Krankheitsdisposition nur erwartet werden, wenn im Sinne eines „Profils“ gleichzeitig mehrere Gene getestet werden. So ist mit paralleler Testung von drei Suszeptibilitätsgenen für die Venenthrombose eine achtfach bessere Prädiktion des Risikos möglich (111).
Dieses Prinzip gilt auch für die Osteoporose, wie drei Publikationen der Rotterdam-Studie (46), einer bevölkerungsweiten prospektiven Kohortenstudie an über 55 bis 79 Jahre alten, selbständig lebenden und gehfähigen Menschen zeigen.
In der ersten Publikation (103) über die Frakturinzidenz von 1 004 Frauen wurde berichtet, dass die BsmI-, ApaI und TaqI-Polymorphismen am 3'-Ende des VDR-Gens isoliert betrachtet nur eine relativ geringe Auswirkung haben, dass aber mit gleichzeitiger Berücksichtigung des COL1A1/SP1-Polymorphismus die Frakturpatienten mehr als viermal häufiger ein genetisches Risikoprofil hatten als die im Beobachtungszeitraum gesund Gebliebenen (Odds-Ratio [a/c]/[b/d]; Tabelle 2). Eine weitere Studie (16) mit 634 Frauen ergab einen statistisch signifikanten Zusammenhang mit dem Frakturrisiko, wenn die genannten VDR- Polymorphismen gemeinsam mit den PvuII- und XbaI-Polymorphismen im Östrogenreptor-ER-Gen analysiert werden. Schließlich (32) wurde bei 1 131 Frauen und 1 717 Männern eine Assoziation zwischen der Neigung zu Frakturen und einem SNP im Promoter des VDR-Gens gefunden.
Dieser Polymorphismus betrifft die Bindungsstelle für Cdx-2, einen darmspezifischen Homöodomänen-Transkriptionsfaktor. Das A-Allel hat bei Nordeuropäern eine Frequenz von 0,19 und schützt vor Wirbel- und noch mehr vor Schenkelhalsfrakturen. Weltweit ist die Frequenz des A-Allels negativ mit der Rate von Schenkelhalsfrakturen korreliert. Mit 0,74 am höchsten wurde sie bei 19 Schwarz-Afrikanern gefunden.
Eine gemeinsame Auswertung der VDR-, COL1A1/SP1-, ER- und VDR/ Cdx-2-Polymorphismen wurde für die Rotterdamer Studie bisher nicht vorgelegt. Praktisch verwertbar wäre dabei nur ein Score-System, das die genannten externen Einflussparameter ohne die Knochendichte verrechnet, denn die Messung der Knochendichte soll gerade durch ein preisgünstiges molekulargenetisches Testsystem den Menschen mit höherem Risiko zugänglich gemacht werden. Für jüngere Frauen und für Männer wäre ein solches System dennoch nicht verwendbar, weil hierfür notwendige Studien noch fehlen.
Anders als früher vermutet, scheinen Gene, die an der Ausprägung komplexer Merkmale beteiligt sind, nicht nur kleine und additive Wirkungen zu haben, sondern im Ausmaß ihrer Wirkung einer Exponenzialfunktion zu folgen (17). Wenigen Genen mit größerer Wirkung steht danach eine große Zahl von Genen mit geringer und sehr geringer Wirkung gegenüber, und der größte Teil der erblichen Variation ist durch wenige Gene mit größerer Wirkung bedingt (33). In Einklang mit dieser Voraussage wurde durch komplexe Segregationsanalysen in 107 Familien ein Hauptgen („major gene“) für Osteoporose gefunden. Es erklärt die Variabilität der BMD der LWS zu circa 30 Prozent und die des Schenkelhalses zu etwa 50 Prozent (79). Da dieses Hauptgen aber noch nicht identifiziert wurde und weil eine gemeinsame Analyse der schon bekannten Assoziationen fehlt, gilt zunächst noch das ernüchternd knappe Dictum der DVO-Leitlinie „Osteoporose bei postmenopausalen Frauen“ (5) mit Empfehlungsgrad B: „Es stehen derzeit keine Techniken oder Instrumente zur Verfügung, die den Anforderungen an einen Screeningtest gerecht werden“.
Es besteht jedoch die berechtigte Hoffnung, dass ein solches Screening nicht nur durch die röntgenologische Erfassung von Wirbeldeformitäten (69), sondern in der Zukunft auch mit validierten Algorithmen zur Erfassung einer genetischen Prädisposition (111) geleistet werden kann. Aber selbst bei Kenntnis und Testung aller beteiligten Gene wird eine sichere (100-prozentige) Voraussage nicht möglich sein. Dies folgt aus der unvollständigen Konkordanz, wie sie bei genetisch identischen (eineiigen) Zwillingen für komplexe Phänotypen und für die häufigen, erblich mitbedingten Krankheiten gefunden wird (persönliche Mitteilung, K. Zerres).
Ausblick
Vor nahezu 2000 Jahren notierte Plinius Secundus der Ältere in seiner monumentalen „Naturgeschichte“ (85) „Lactis potus ossa alit“: „Das Trinken von Milch nährt die Knochen“. Der weitere Text lässt vermuten, dass Plinius zu dieser völlig korrekten Auffassung durch den Vergleich des Körperbaus der Römer und ihrer verfeinerten, weinseligen Lebensart mit dem robusteren Aussehen von Nachbarvölkern und deren Ess- und Trinkgewohnheiten kam. Die heute empfohlene tägliche Zufuhr von Calcium ist für Kinder und Jugendliche 1 200 mg, und diese Menge ist in 1 Liter Milch enthalten.
In industrialisierten Ländern stammen etwa zwei Drittel des aufgenommenen Calciums aus Milch und Milchprodukten. Epidemiologische, Beobachtungs- und Interventionsstudien haben die Bedeutung einer adäquaten Versorgung mit Calcium während der Adoleszenz belegt (37). Es ist deshalb ein Grund zur Besorgnis, wenn adoleszente Mädchen und junge Frauen statt Milch zunehmend kalorienarme modische Limonadengetränke konsumieren, weil diese Gewohnheit mit verminderter Knochendichte und einer erhöhten Frakturrate einhergeht. Bei Jungen wird dieser Effekt offenbar durch vermehrte Nahrungsaufnahme und größere körperliche Aktivität mit der Folge größerer Fett- und Muskelmasse kompensiert (74, 109). Wenn Mädchen trotz eines normalen Körpergewichtes versuchen abzunehmen, erkaufen sie dieses vermeintliche Schönheitsideal mit einem hohen Frakturrisiko, vor allem auch im Alter. Demgegenüber ist der Genuss phosphathaltiger Cola-Getränke offenbar nur deshalb schädlich, weil darüber leicht der Konsum von Milch in den Hintergrund tritt (37).
Vor der um sich greifenden Fettleibigkeit bei jungen Menschen, mit einer heute bereits beginnenden Epidemie von Typ-2-Diabetes, und der modischen Abmagerungssucht bei jungen Mädchen und Frauen, mit einer schon in wenigen Jahrzehnten zu erwartenden Osteoporoseepidemie, schützt ein bewusster Lebensstil, für dessen Verbreitung sich die Ärzteschaft durch vermehrte Aufklärung einsetzen muss. Die Entstehung der Osteoporose hat ihre Ursprünge schon im Kindes- und Jugendalter.

Manuskript eingereicht: 13. 5. 2004, revidierte Fassung angenommen: 18. 8. 2004

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 664–672 [Heft 10]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1005 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. i. R. Dr. med. Ulrich Langenbeck
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