© Deutsches Ärzteblatt; Deutscher Ärzte-Verlag GmbH
Dtsch Arztebl 2008; 105(34-35):
Impfsicherheit heute
MEDIZIN: Übersicht, DOI: 10.3238/arztebl.2008.0590
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Berlin: Prof. Dr. med. habil. Schneeweiß Paul-Ehrlich-Institut, Langen: Dr. rer. nat. Pleiderer, Dr. med. Keller-Stanislawski Einleitung: In Deutschland gibt es eine unüberschaubare Fülle impfkritischer Informationen, die über alle Medien – insbesondere im Internet – verstreut sind. Anliegen dieser Publikation ist es, die hohe Sicherheit moderner Impfstoffe und ihre kontinuierliche Überwachung darzulegen und ungerechtfertigte impfkritische Einwände zu entkräften. Impfungen sind die effektivsten primären Präventionsmaßnahmen der Medizin. Wirksamkeit und Nutzen von Impfungen bei der Bekämpfung gefürchteter Infektionen sind beispielsweise mit der Ausrottung der Pocken oder dem Zurückdrängen von Poliomyelitis und Diphtherie überzeugend zu belegen. In den Jahren zwischen 1930 und 1940 starben in Deutschland jährlich etwa 6 000 Menschen, zumeist Kinder, an Diphtherie und etwa 500 Menschen an Poliomyelitis. Heute sind diese Krankheiten aus Deutschland dank Impfungen verschwunden. Den Impferfolgen steht das Risiko von Impfnebenwirkungen gegenüber. Selbstverständlich dürfen unerwünschte Wirkungen eines Impfstoffs vertretbare Grenzen nicht überschreiten, dass heißt, ein Impfstoff darf einem Impfling keinen dauerhaften Gesundheitsschaden zufügen. Methodik: Die Autoren führten eine selektive Literaturrecherche durch. Auf der Grundlage aktueller wissenschaftlicher Publikationen, die ebenfalls selektiv recherchiert wurden, werden impfkritische Einwände beurteilt. Ergebnis: Die Unbedenklichkeit und die Sicherheit moderner Impfstoffe werden durch große klinische Studien vor der Zulassung ermittelt. Nach der Zulassung wird die Sicherheit des Impfstoffs ständig überwacht und entsprechende Ergebnisse werden veröffentlicht. Diskussion: Die Prüfung der Daten zeigt, dass die vorgebrachten Zweifel an der Sicherheit von Impfstoffen unbegründet sind. Dtsch Arztebl 2008; 105(34–35): 590–5 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0590 Schlüsselwörter: Schutzimpfungen, Nebenwirkungen, Sicherheit, Kontrolle, Impfskepsis Zulassung und Chargenprüfung Die Zulassung eines neuen Impfstoffs ist an ein umfassendes Prüfverfahren gebunden. Erst wenn in mehreren Schritten (Tabelle 1) alle Anforderungen an seine Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erfüllt sind, erteilt das Bundesamt für Sera und Impfstoffe – das Paul-Ehrlich-Institut – die nationale Zulassung. Auf EU-Ebene ist die European Medicines Agency (EMEA, www.emea.europa.eu) für Zulassungsverfahren neuer Impfstoffe zuständig. Nähere Informationen zum EU-Rechtssystem zur Regulierung von Arzneimitteln, findet man im Internet (http://ec.europa. eu/enterprise/pharmaceuticals/index_en.htm). Die Zulassung ist keine ausreichende Voraussetzung dafür, dass Impfstoffe in Deutschland in den Verkehr gebracht werden dürfen. Zusätzlich ist die Chargenprüfung und Chargenfreigabe durch das Paul-Ehrlich-Institut notwendig. Ähnlich wie die EMEA in London, die für europaweite Zulassungsverfahren von Arzneimitteln zuständig ist, gibt es in der EU eine zentrale Institution zur Regelung der Vorschriften für die Chargenprüfung und -freigabe mit Sitz in Straßburg, das European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care (EDQM, www.edqm.eu/site/page_628.php). Überwachung von Nebenwirkungen und Komplikationen Trotz sorgfältiger klinischer Prüfung ist zum Zeitpunkt der Zulassung eines Impfstoffs die klinische Erfahrung begrenzt. Auch wenn mehrere Tausend Personen in die Prüfung einbezogen werden, können sehr seltene Nebenwirkungen (< 1 : 10 000) und Langzeiteffekte oft erst nach der Zulassung erkannt werden. Dies macht eine Überwachung der Sicherheit von Impfstoffen nach der Zulassung notwendig. Der Gesetzgeber fordert im § 6 Abs. 1 Nr. 3 IfSG die namentliche Meldung einer jeden „über das übliche Ausmaß hinausgehenden Impfreaktion“. Die Ständige Impfkommission hat die üblichen und die das übliche Ausmaß überschreitenden Nebenwirkungen aller Impfstoffe 2004 publiziert und 2007 aktualisiert (1); Tabelle 2 gibt eine Übersicht. Jeder Verdacht auf eine solche Impfreaktion soll der Arzt unverzüglich auf vorgedruckten Meldeformularen (www.pei.de/cln_115/nn_158134/DE/infos/fachkreise/meldeformulare-fach/meldeformulare-fach-node.html?__nnn=true, Stand: 23. 7. 2007) dem zuständigen Gesundheitsamt mitteilen. Das Gesundheitsamt leitet die Meldungen pseudonymisiert an das Paul-Ehrlich-Institut weiter. Die Sammlung und Bewertung der eingegangenen Verdachtsfälle im Paul-Ehrlich-Institut (e1–e4) sind ein entscheidendes Instrument, um Risikosignale zeitnah zu erkennen. Diese werden veröffentlicht (www.pei.de) und gegebenenfalls in klinischen und epidemiologischen Studien überprüft. Bei unvertretbar starken Nebenwirkungen wird ein Impfstoff vom Markt genommen. Im März 2001 war dies beispielsweise bei einem FSME-Impfstoff der Fall. Unabhängig von dieser gesetzlichen Meldepflicht der Verdachtsfälle besteht eine standesrechtliche Meldepflicht bei Verdacht auf Impfnebenwirkungen an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (www.akdae.de). Die gesetzliche Meldepflicht und die Möglichkeit, im Fall eines Gesundheitsschadens infolge öffentlich empfohlener Impfung nach § 60 IfSG entschädigt zu werden, unterstreichen den hohen Stellenwert, den der Staat dem Impfschutz der Bevölkerung beimisst, und die Sicherheitsgarantie, die er dem einzelnen Impfling zuteil werden lässt. Häufige Bedenken der Impfskeptiker Im Internet, auf dem Büchermarkt, in Vereinen und auch auf Tagungen sind kritische Stimmen zu vernehmen, die vor einer breiten Anwendung von Impfstoffen wegen vermeintlicher Risiken warnen. Im Folgenden wird der derzeitige wissenschaftliche Kenntnisstand zu einzelnen impfkritischen Hypothesen dargestellt. Hypothese: „Quecksilberbestandteile von Impfstoffen schaden der Hirnentwicklung“ Seit vielen Jahrzehnten wird Thiomersal den Impfstoffen zur Dekontamination zugegeben und weltweit millionenfach verimpft. Thiomersal ist eine organische Quecksilberverbindung, das sogenannte Ethylquecksilber. Durch Verbrennung fossiler Energieträger und durch Müllverbrennungsanlagen hat sich im vergangenen Jahrhundert die Quecksilberbelastung der Menschheit verdreifacht (e5). Pränatale Exposition gegen höhere Mengen, vor allem durch mütterlichen Verzehr kontaminierter Fische, soll die neurologische Entwicklung der Kinder beeinträchtigen (e6). Die Befürchtung, dass junge Säuglinge durch thiomersalhaltige Impfstoffe in ihrer Hirnentwicklung geschädigt werden könnten, war eine Fehleinschätzung. Unzulässigerweise leitete man die Ethylquecksilberbelastung aus Richtlinien für Methylquecksilber ab (2). Untersuchungen an Affen und auch beim Menschen haben gezeigt, dass beide Substanzen beachtenswerte pharmakokinetische Unterschiede aufweisen. Ethylquecksilber hat eine wesentlich kürzere Eliminationshalbwertszeit (e7). Bis heute sind nach thiomersalhaltigen Impfstoffen nur Überempfindlichkeitsreaktionen bekannt, die keinen Krankheitswert haben (e8). Sämtliche Kinderimpfstoffe sind inzwischen auf Empfehlung der EMEA (3) thiomersalfrei. Hypothese: „Hepatitis-B-Impfstoff verursacht multiple Sklerose oder löst einen Schub aus“ Seit Einführung der Hepatitis-B-Immunisierung wurden wiederholt Bedenken geäußert, dass die Hepatitis-B-Impfung multiple Sklerose (MS) auslöst oder die Progression von MS begünstigt. Ausgehend von dieser Hypothese wurden in den vergangenen Jahren mehrere epidemiologische Studien durchgeführt (5, e9–e12). Mit Ausnahme einer Fall-Kontroll-Studie (4) wurde bisher in keiner Untersuchung ein signifikantes Risiko für eine MS oder andere demyelinisierende Erkrankungen nach HBV-Impfung (HBV, Hepatitis-B-Virus) beschrieben. Diese Fall-Kontroll-Studie (4) wurde von der WHO wegen methodischer Mängel, wie etwa einer zu geringen Stichprobe, kritisch bewertet (6). Eine ausführliche Stellungnahme findet man auf der Homepage des Paul-Ehrlich-Instituts (e13). Eine Studie mit einem sehr ähnlichen Ansatz (5) zeigte kein signifikant erhöhtes MS-Risiko von HBV-geimpften Personenen (Odds Ratio 0,8; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,4–1,4). Hypothese: „Masernimpfung verursacht oder begünstigt Autismus“ Eine Publikation in The Lancet (e13) stellt einen Zusammenhang her zwischen der Masernimpfung und Magen-Darm-Symptomen sowie Entwicklungsstörungen (7). Dies führte in Großbritannien zu großer Verunsicherung hinsichtlich der Sicherheit der Masern-Mumps-Röteln(MMR)-Impfstoffe. Die Folge war eine noch immer anhaltende Kontroverse zwischen Impfkritikern und Impfbefürwortern. Am 20. Februar 2004 bezeichnete The Lancet diese Studie aufgrund eines „fatalen Interessenkonfliktes“ als „fehlerhaft“ und gab an, dass diese niemals hätte veröffentlicht werden dürfen. Inzwischen ist der Ausschluss des Autors aus der britischen Ärztekammer in Vorbereitung, weil er unter dem Verdacht der Bestechlichkeit steht. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen MMR-Impfung und Autismus kann inzwischen als ausgeschlossen gelten, wie das Institute of Medicine auf der Grundlage einer Metaanalyse in einer offiziellen Stellungnahme bekannt gab (8). In Deutschland gibt es immer noch Vorbehalte gegen die Masernimpfung. Bisweilen wird sogar zu „Masern-Parties“ aufgerufen (e15). Auf einer Masern-Party sollen sich gesunde Kinder bei Masernkranken anstecken und eine „natürliche Immunität“ erwerben. Regionale Masernausbrüche, teilweise mit schweren Komplikationen, sind die Folge (e16). Hypothese: „Mumpsimpfung, Haemophilus-influenzae-Typ-b- und Hepatitis-B-Impfung verursachen Autoimmunkrankheiten wie einen Typ-1-Diabetes“ Nachdem zeitweise ein Zusammenhang eines Diabetes mellitus Typ 1 mit der Mumpsimpfung diskutiert wurde (10, e17–e19), ist man heute sicher, dass die Impfung nicht die Ursache für einen Typ-1-Diabetes-mellitus ist (11, e20). Finnische Autoren (9, e21) lasteten vorübergehend diesen Verdacht der Haemophilus-influenzae-Typ-b (Hib)-Impfung an. Eine sorgfältige Metaanalyse (12) ergab keinen Hinweis auf einen kausalen Zusammenhang. Auch für andere Autoimmunerkrankungen, wie rheumatische Erkrankungen und Lupus erythematodes, wird die Frage diskutiert, ob Impfungen eine Erstmanifestation bewirken oder einen Auslöser der Erkrankung darstellen können. Die bisherigen Studien mit Evidenzgrad III zeigten durch Impfungen gegen Influenza (e22), Hepatitis B (e23), Meningokokken C (e24) und Masern-Mumps-Röteln (e25) keine ungünstige Wirkung auf den Krankheitsverlauf einer juvenilen idiopathischen Arthritis. Jedoch empfiehlt sich bei derartigen Erkrankungen eine Erweiterung der Datenlage zur Sicherheit und Immunogenität von Impfungen (e26). Hypothese: „Impfungen können Krankheitserreger übertragen“ Bisweilen wird die Vermutung geäußert, Impfstoffe könnten Krankheitserreger wie HCV oder HIV übertragen (13). Dies wurde beispielsweise in den 1980er-Jahren dem Hepatitis-B-Impfstoff angelastet, der seinerzeit aus dem Plasma von Hepatitis-B-Antigen-Trägern gewonnen wurde. In der Literatur findet sich hierzu kein einziger Fall. Darüber hinaus wird der Hepatitis-B-Impfstoff heute nur noch gentechnologisch produziert. Proteinhaltige Hilfsstoffe sind in Kulturmedien und somit Spuren davon auch in Impfstoffen. Vor allem angesichts der BSE (bovine spongiforme Enzephalopathie)-Seuche, die in Europa mit sehr geringen Fallzahlen immer noch aktuell ist, werden sie als Risiko diskutiert (e27). Impfstoffe sind jedoch als BSE-sicher anzusehen und werden hinsichtlich BSE-Sicherheit streng vom Paul-Ehrlich-Institut kontrolliert (14). Zu diesem Zweck werden sämtliche proteinhaltigen Impfzusätze entsprechend getestet. Hypothese: „Mehrfachimpfungen überlasten beziehungsweise schwächen das Immunsystem“ Eine häufige Frage von Impfskeptikern ist die nach der Überforderung des kindlichen Immunsystems (15), insbesondere bei Anwendung von Impfstoffkombinationen, die aus bis zu 25 Antigenen bestehen (e28). Die T-Zell-Rezeptoren, die für die Erkennung eines Mikrobenantigens zuständig sind, liegen beim Menschen bereits im Kindesalter in einer Größenordnung von 1018 vor (16). Nach den modernen immunologischen Erkenntnissen beanspruchen die Antigene in Kombinationsimpfstoffen nur einen winzigen Bruchteil der verfügbaren Rezeptoren. Hypothese: „Impfungen begünstigen Allergien“ Die signifikant höhere Inzidenz für atopische Erkrankungen und Infektionen westdeutscher im Vergleich zu ostdeutschen Kindern zu Beginn der 1990er-Jahre (17, e29) wird mit der „Hygiene-Hypothese“ begründet. Sie besagt vereinfacht, dass ein mikrobieller Stimulus des Th1-Immunsystems zur Reduktion des Atopie-verantwortlichen Th2-Systems führt (e30). Mit der Verhütung von Infektionskrankheiten durch Impfungen könnte hypothetisch eine Aufwertung des allergiefördernden Th2-Systems einhergehen (e19). Dem widerspricht, dass nach dieser Hypothese die Atopie-Rate in der damaligen DDR mit ihrer hohen Impfrate viel höher hätte sein müssen. Auch der Vorgang der postnatalen Immunreifung sowie jüngste klinische Studien sprechen gegen diese Vermutung. Impfstoffe wirken offenbar wie Infektionen als ein Th-1-Immunstimulus. Der wichtigste Anstoß für die postnatale Immunreifung ist allerdings nicht bei Infektionen oder Impfungen zu suchen, sondern basiert auf der natürlichen bakteriellen Besiedlung innerhalb der ersten Lebenstage. Sie spielt sich überwiegend im Darm ab (e31). Man suchte gezielt nach einem Einfluss von Infektionen und Impfungen auf die Atopie-Rate und konnte eine moderate (e32) oder eindeutige (e33–e35) Reduktion, nicht jedoch eine Steigerung des Atopie-Risikos ermitteln. Hypothese: „Impfstoffe können Anfallsleiden (Epilepsien) auslösen“ Diese These der Impfkritiker geht auf die 1960er- und 1970er-Jahre zurück. Zu dieser Zeit stand man unter dem Eindruck der postvakzinalen Pocken-Impfenzephalitis (pvE) (e38–e39) und fürchtete eine ähnlich schwer verlaufende Impfenzephalopathie nach einer Pertussis-Ganzkeim-Impfung (18, e36, e37, e39). Umfangreiche epidemiologische Studien (19, 20, e40) und detaillierte differenzialdiagnostische Untersuchungen (21) zeigen, dass die heutigen Impfstoffe hohe Fieberreaktionen mit Fieberkrämpfen verursachen können (e41, e42). Diese treten seltener bei azellulären Impfstoffen auf, wie sie in Deutschland verwendet werden, dafür häufiger beim weltweit eingesetzten Ganzkeim-Pertussis-Impfstoff. Die Fortsetzung eines Fieberkrampfes als Anfallsleiden oder die Auslösung einer Epilepsie konnte allerdings, aufgrund einer großen Studie an mehr als 600 000 Kindern, ausgeschlossen werden (22). Retrospektiv untersuchte Kinder mit einem Anfallsleiden wiesen weniger häufig eine Pertussisimpfung in ihrer Anamnese auf als gesunde Kinder ohne Anfallsleiden. In diesem Zusammenhang fand man eine Genmutation (SCN1A). Das funktionstüchtige Gen ist normalerweise für den neuronalen Natriumtransport verantwortlich. Der Nachweis dieser Mutation bei 11 von 14 Kindern mit einer schweren myoklonischen Epilepsie, die unter dem Verdacht einer Impfenzephalopathie standen, lässt eher ein genetisches Leiden als eine Impfschädigung vermuten (e43). Hypothese: „Der plötzliche Säuglingstod steht im Zusammenhang mit Impfungen, insbesondere mit Sechsfach-Impfstoffen“ In letzter Zeit haben Todesfälle im ersten und zweiten Lebensjahr in zeitlichem Zusammenhang mit Sechsfach-Impfstoffen für Aufsehen gesorgt (23). Für Todesfälle im ersten Lebensjahr ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko eines plötzlichen Kindstodes (SIDS, „sudden infant death syndrome“). Für einen der beiden Sechsfach-Impfstoffe wurde eine Assoziation mit einem vermehrten SUD („Sudden Unexpected Death“) im zweiten Lebensjahr gefunden, da die Zahl der berichteten Todesfälle über dem statistischen Erwartungswert lag. Allerdings ergab sich dieser Zusammenhang nur aufgrund von vier Fällen. Zwischenzeitlich ist der Impfstoff aus anderen Gründen vom Markt genommen worden. Sein Gehalt an Hepatitis-B-Antigen soll noch einmal überdacht und dann gegebenenfalls erhöht werden. Bekanntlich ist der SIDS in Industrieländern die häufigste Todesursache von Säuglingen nach Ablauf der Neugeburtsperiode. Zur Definition eines SIDS gehört, neben dem plötzlich bei voller Gesundheit im Schlaf aufgetretenen Ereignis, auch die Altersdisposition zwischen sechster Lebenswoche und viertem Lebensmonat. In diesen Zeitraum fallen für jeden Säugling die Regelimpfungen, sodass ein zufälliges Zusammentreffen vorprogrammiert ist. Mit der Frage eines erhöhten Risikos sind bereits früher Studien, darunter jüngst auch in Deutschland, durchgeführt worden. Vennemann et al. (24) konnten in mehreren Untersuchungen und schließlich auch in einer Metaanalyse (25) zeigen, dass das Odds Ratio für den plötzlichen Kindstod in einer univariaten Analyse 0,54 betrug (95-%-KI 0,39–0,76). Wenngleich die Heterogenität der Studien nur eine vorsichtige Interpretation zulässt, stellt sich die Frage, ob Impfungen eher einen schützenden Effekt vor SIDS haben. Das Robert Koch-Institut führt unter dem Namen „Token-Studie“ seit August 2005 eine Untersuchung über Todesfälle bei Kindern im 2. bis 24. Lebensmonat durch. Diese soll bisher unbekannte Risikofaktoren für einen frühen Tod erkennen wie bestimmte Lebensumstände, problematische Schwangerschafts- und Geburtsverläufe, Erkrankungen, medizinische beziehungsweise medikamentöse Behandlungen einschließlich Impfungen. Weitere Hinweise zu dieser umfangreichen, dreijährigen Studie findet man im Internet (www.rki.de/nn_207780/DE/Content/GBE/Erhebungen/WeitereEpiStudien/TOKEN__Studie/ token__node.html?__nnn=true, Stand: 23. 7. 2007). Fazit Die auf dem Markt befindlichen Impfstoffe können das Prädikat „hohe Sicherheit“ beanspruchen. In letzter Zeit sind zahlreiche neue Impfstoffe zugelassen worden, unter anderem: - Rotavirusimpfstoffe - Impfstoffe zum Schutz vor Gebärmutterhalskrebs (humane-Papillomavirus-Impfstoffe) - Masern-Mumps-Röteln-Varizellen-Kombinationsimpfstoffe - Impfstoff zum Schutz vor Zoster und postherpetischer Neuralgie - Influenza-Impfstoff aus Gewebekultur und viele mehr. Derzeit befinden sich weitere neuartige Impfstoffe in der Phase der klinischen Erprobung: - Verbesserte Konjugatimpfstoffe zum Schutz vor Pneumokokken- und Meningokokkeninfektionen - Vermehrungsfähige attenuierte Influenza-Impfstoffe - Malaria-Impfstoffe - Japanese-Encephalitis-Impfstoffe. Alle diese Impfstoffe haben nicht nur ihre Wirksamkeit, sondern auch ihre Sicherheit zu beweisen, und das nicht nur vor, sondern auch nach der Zulassung. Das wichtigste Instrument zum zeitnahen Erkennen von Risikosignalen ist die passive Überwachung. Alle Ärzte sind aufgerufen, jeden Verdachtsfall auf Impfkomplikation unverzüglich zu melden, damit die Basis für eine wissenschaftliche Bewertung der Sicherheit moderner Impfstoffe weiter gefestigt wird. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: 1. 10. 2007, revidierte Fassung angenommen: 18. 3. 2008 Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. habil. Burkhard Schneeweiß Karolinenhofweg 20, 12527 Berlin E-Mail: schneeburk@gmx.de Summary Vaccination Safety Update Introduction: In Germany, a large number of biased reports against vaccination have recently been published in all of the news media, and particularly on the internet. This paper discusses the safety profile of modern vaccines and their continuous surveillance and shows why the current criticism of vaccination on safety grounds is unjustified. Methods: The authors have performed a selective literature search to enable a proper distinction to be drawn between scientifically justified and unjustified reports on the potential adverse effects of vaccination. Results: At present, the safety of a new vaccine must be demonstrated in large-scale clinical trials before the product is licensed. After licensing, the safety of new vaccines is constantly monitored, and the results of monitoring are published. Discussion: An examination of these data reveals that the expressed doubts about the safety of vaccines are unjustified. Dtsch Arztebl 2008; 105(34–35): 590–5 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0590 Key words: vaccination, side effects, safety, surveillance, unjustified scepticism about vaccines The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de eLiteratur: www.aerzteblatt.de/lit3408
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