Breast cancer comprises a heterogeneous group of tumors that can be on the basis of clinical and histopathological features, genetic alterations in gene expression profiles classify. Targeted therapy of breast cancer. !!!


Le cancer du sein comprend un groupe hétérogène de tumeurs qui peuvent être sur la base des caractéristiques cliniques et histopathologiques, des altérations génétiques dans les profils d'expression génique classer. Thérapie ciblée du cancer du sein!



Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY



Mammakarzinom :-

Mammakarzinom umfasst eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren, die sich anhand von
klinischen und histopathologischen Merkmalen, genetischen Alterationen wie auch
Genexpressionsprofilen klassifizieren lassen. Histologischer Typ, Tumorgrad, die
Expression der Hormonrezeptoren und seit einigen Jahren auch der ERBB2/HER2-
Status sind die typischen Kriterien, an denen sich Prognose und Therapiestrategien
orientieren. Ein gut definierter Subtypus von Brustkrebs ist dadurch gekennzeichnet,
dass keine Expression von Estrogenrezeptoren und Progesteronrezeptoren wie auch
keine ERBB2-Genamplifikation nachzuweisen ist. Diese so genannten dreifach rezep-
tornegativen Tumoren stellen in der Onkologie insbesondere deshalb eine große
Herausforderung dar, weil es sich überwiegend um sehr aggressive Tumoren handelt,
und sich die Behandlungsmöglichkeiten im Wesentlichen mit der Chemotherapie
erschöpfen. Anhand von Genexpressionsprofilen wurde ein Tumortyp definiert, der
als basalähnlich bezeichnet wird, und dessen klinische und pathologische Merkmale
sich weitgehend mit denen der dreifach rezeptornegativen Tumoren überlappen.
Onkologen richten sich bei der Auswahl systemischer Therapien für Brustkrebs-
patientinnen im Wesentlichen nach klinischen und histopathologischen Parametern
sowie dem Ergebnis der immunhistochemischen Rezeptorbestimmungen:
Bei Estrogenrezeptor (ER)-positivem Status kommen hormonelle Therapien
(ER-Blockade, Aromatasehemmung) mit oder ohne Chemotherapien zum Einsatz.
Sind die Tumoren ERBB2-positiv wird heute routinemäßig zusätzlich eine Blockade von ERBB2 (Trastuzumab, unter Umständen auch Lapatinib) durchgeführt. Lassen sich
aber weder ER, Progesteronrezeptoren (PR) noch ERBB2 nachweisen, d.h. bei dreifach rezeptornegativen Mammakarzinomen bleiben Chemotherapien nach gegenwärtiger
Empfehlung die einzige medikamentöse Behandlungsmöglichkeit.
Angaben zur Prävalenz von dreifach rezeptornegativem Brustkrebs variieren von 10 %
bis 17 %. Diese Differenzen basieren hauptsächlich auf unterschiedlichen Schwellenwerten,
die jeweils für die Eingruppierung als Hormonrezeptor-positiv bzw. -negativ festgelegt wurden. Zudem ist die Klassifizierung des HER2-Status bis zu einem gewissen Grad von der geählten Testmethode abhängig.

Der deutlichste Unterschied im Gesamtprofil der Genexpression wird zwischen ER-positiven und ER-negativen Tumoren beobachtet .

Bei ersteren werden anhand der Genexpressionsprofile zwei Subtypen, luminal A und B, unterschieden. In ähnlicher Weise lassen sich ER-negative Tumoren in drei weitere
molekulare Subtypen untergliedern: normaler brustähnlicher, ERBB2 -positiver
und basalähnlicher Typ.

Basalähnliche Mammakarzinome :-

Als basalähnliche Mammakarzinome werden Tumoren bezeichnet,deren neoplastische Zellen durchweg Gene exprimieren, wie das auch in basalen/myoepithelialen Brustzellen .
Im Brustkrebs befinden sich Tumorzellen mit dem histologischen Grad 3, ob-
gleich bei etwa jeder zehnten betroffenen Frau auch nur der Tumorgrad 1 registriert wird. Brustkrebs bei Frauen mit einer BRCA1-Mutation ist zumeist dreifach rezeptornegativ.

Zielgerichtete Therapie des Mammakarzinoms :-


Die zielgerichtete Tumortherapie, die auf dem Verständnis der molekularen Grundlagen der malignen Transformation und der Tumorheterogenität basiert, stellt einen der wesentlichen Fortschritte in der Behandlung des Mammakarzinoms dar. Der Erfolg der zielgerichteten Therapien hängt mit der Auswahl der geeigneten Patienten zusammen. Derzeit anerkannte Prädiktoren sind der Hormonrezeptorstatus für eine endokrine Therapie und der HER2-Status für eine Anti-HER2-Therapie. Ihre qualitätsgesicherte Bestimmung ist Aufgabe der Pathologie. Aus heutiger Sicht ist der Nachweis des Zielmoleküls für sich allein allerdings keine optimale Voraussetzung für eine maßgeschneiderte Therapie. Mittels moderner Technologien wird derzeit versucht, molekulare Signaturen zu identifizieren, anhand derer Patienten für zielgerichtete Therapien ausgewählt werden können. Bislang sind die verfügbaren Genexpressions-Assays (RT-PCR- oder Microarray-basiert) aber noch nicht ausreichend validiert, um ihren Einsatz in der Routine empfehlen zu können. Die Förderung der Entwicklung und Konsolidierung gewebebasierter prädiktiver Testverfahren ist eine der wesentlichen zukünftigen Aufgaben der Pathologie.
Die Therapie des „triple negativen“ metastasierten Mammakarzinoms :-

Moderne Konzepte mit Genexpressionsanalysen lassen Brustkrebs in fünf Subtypen mit deutlich unterschiedlich biologischem und klinischem Verhalten unterscheiden. Der „triple negative“ Phänotyp des Mammakarzinoms ist immunhistochemisch (IHC) durch fehlende Expression von Hormonrezeptoren und durch das Fehlen von HER2 charakterisiert, auf molekularer Ebene entspricht dieser Tumortyp dem „basal like“ und dem sogenannten „normal like“ Mammakarzinom. Diese beiden Subgruppen des Mammakarzinoms sind mit aggressivem Verhalten und schlechter Prognose behaftet. „Basal like“ oder myoepitheliale Zellen sind dem äußeren, der Basalmembran benachbarten Duktus und Lobuli auskleidenden Layer zuzuordnen. Präferenziell sind mittels Immunhistochemie Cytokeratine (CK) mit hohem Molekulargewicht exprimiert (CK 5, 6, 14, 17). Die proliferierende Fraktion im Tumor (Ki67), ebenfalls immunhistochemisch bestimmt, ist hoch. In der klinischen Routine ist ein pragmatisches Vorgehen mit Bestimmung von immunhistochemischen Parametern als Surrogatmarker für die Subtypisierung Usus, vereinfacht wird vom „triple negativen“ (ER-, PR-, HER2-negativen) Mammakarzinom gesprochen.

Neue Wege der Metastasierung ! :-

Bei Feststellung einer Metastasierung ist eine Krebserkrankung per definitionem nicht mehr heilbar. Folglich ist ein Schwerpunkt der onkologischen Grundlagenforschung, die Mechanismen zu definieren, welche zur Metastasierung führen .
Die Mechanismen einer späten Metastasierung :-
Im Verlauf einer Karzinomerkrankung akquirieren körpereigene Zellen genetische und epigenetische Veränderungen, die das weitere Schicksal dieser Zellen bestimmen. Dabei werden nach darwinistischen Prinzipien Mutationen bevorzugt, die einzelnen Krebszellen einen selektiven Vorteil bieten . Auf lokaler Ebene besteht jedoch kein Selektionsdruck für Eigenschaften, die für eine systemische Metastasierung notwendig sind.
Die Metastasierungskaskade zählen z. B. die Invasion von Tumorzellen in die Gefäße, ihr Überleben in der Zirkulation sowie ihre Extravasation und Überleben im ektopischen
Gewebe . Folglich wurde Metastasierung lange Zeit als spätes Ereignis in der Tumorprogression gedeutet, wenn bei einer großen Tumormasse und instabilem Genom der Tumorzellen die entsprechenden Veränderungen stochastisch von einzelnen Tumorzellen erworben werden . Im Experiment zeigt sich dementsprechend, dass verschiedene Zellklone eines Primärtumors im Tiermodell mit unterschiedlicher Effizienz metastasieren .
Frühe Metastasen sind möglich :-
Schon seit einigen Jahren verdichten sich Hinweise, die das herkömmliche Modell einer späten Metastasierung infrage stellen. So können sich Metastasen auch ohne fortgeschrittene Primärtumoren bilden. Im Extremfall äußern sich diese Metastasen dann als CUP (Cancer of Unknown Primary)- Syndrom . Weiterhin wurde durch eine retrospektive Analyse der Genexpressionsprofile von Mammakarzinomen gezeigt, dass spezifische Expressionsmuster in frühen Tumoren mit der Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung über 5 Jahre nach der Probenentnahme korrelieren . Dies weist darauf hin, dass sich Veränderungen, die zu Metastasen führen, bereits sehr früh im genetischen Programm der Krebszellen manifestieren und nicht erst stochastisch an letzter Stelle einer Progressionskaskade erworben werden .
Diese Indizien wurden nun durch Experimente in einem Mausmodell von Podsypanina et al. untermauert, in dem die maligne Transformation von Brustdrüsenepithelzellen zu einem beliebigen Zeitpunkt durch Induktion der Transgene MYC und K-rasD12 anhand der Gabe von Doxyzyklin ausgelöst werden kann . Die Daten zeigen, dass eine Metastasierung noch früher möglich ist als bisher angenommen .
In ihren Versuchen haben Podsypanina et al. phänotypisch normale Brustdrüsenepithelzellen aus transgenen Mäusen entnommen, in denen beide Transgene nicht aktiviert und die Zellen somit noch nicht maligne transformiert waren, und über die Schwanzvene in die Blutzirkulation von immundefizienten RAG1-/--Mäusen nachweisbare Lungenmetastasen, wenn die Transgene sofort nach der Injektion aktiviert wurden. Bei den Tieren der Kontrollgruppe, in der die Transgene nicht aktiviert wurden, waren über einen Beobachtungszeitraum von 4 Monaten keine Metastasen in der Luge nachweisbar. Als jedoch in einem 2. Schritt erst nach einem Intervall von über 4 Monaten nach Injektion der phänotypisch normalen Brustepithelzellen in die Blutzirkulation beide Transgene angeschaltet wurden, bildeten sich in unerwarteter Weise auch Lungenmetastasen. Dieses überraschende Ergebnis konnte mit Zellen reproduziert werden, die unabhängig von MYC und K-rasD12 mittels des Polyoma Middle T-Antigens transformiert wurden . Diese Daten deuten darauf hin, dass selbst phänotypisch normale Brustepithelzellen über einen ausgedehnten Zeitraum in der Lunge verweilen können und nach einer malignen Transformation im ektopischen Gewebe zu Metastasen führen. Was nicht gezeigt wurde, ist, ob die Zellen in anderen Geweben, wie z. B. dem Knochenmark persistieren, und von dort aus nach der Transformation in die Lunge metastasieren. Weiterhin muss bei der Interpretation dieses Experiments beachtet werden, dass ein wichtiger Schritt der Metastasierung ausgeklammert wurde: Durch die direkte Injektion der Brustepithelzellen in die Blutbahn wird die lokale Invasion und Intravasation mit anschließender Embolisierung in die Zirkulation übergangen. Daher kann dieses Experiment wahrscheinlich nicht direkt auf Normalzellen übertragen werden.
Wege zur Metastasierung :-
Vor diesem Hintergrund lassen sich nun 3 hypothetische Modelle bezüglich des Zeitpunkts der systemischen Metastasierung aufstellen .
1.) Eine späte Metastasierung aus dem Primärtumor, deutlich nach der Transformation, aufgrund stochastisch erworbener Eigenschaften einzelner Zellen bei großer Tumormasse (4,10).
2.) Eine frühe Metastasierung, die im Zusammenhang mit der Transformation steht, wenn die transformierenden Onkogene gleichzeitig notwendige Eigenschaften zur Metastasierung begünstigen .
3.) Eine Metastasierung ohne Primärtumor durch Dissemination untransformierter Zellen, die durch somatische Mutationen genotypisch bereits auffällig sein können, mit anschließender Transformation im Sekundärgewebe .
Welcher dieser theoretischen Pfade sich im klinischen Kontext als dominant erweist, muss durch weitere Untersuchungen, am Menschen, abgeklärt werden. Hierbei ist es durchaus möglich, dass unterschiedliche Mechanismen bei verschiedenen Tumorarten die entscheidende Rolle spielen. Bei einer frühen Disseminierung untransformierter Epithelzellen sollten deren funktionellen Eigenschaften für eine Eliminierung untersucht werden .

Literatur :-

1. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. ;2000. Molecular portrait of human
breast tumours. Nature 406:747-752.

2. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. 2001. Gene expression patterns
of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implicatins.
Proc Natl Acad Sci USA 98:10869-10874.

3. Weigelt B, Hu Z, He X, et al. 2005. Molecular portraits and 70-gene
prognosis signature are preserved throughout the metastatic process of breast
cancer. Cancer Res 65:9155-9158.

4. Wetzels RH, Holland R, van Haelst UJ, et al. 1989. Detection of basement
membrane components and basal cell keratin 14 in noninvasive and invasive c
arcinomas of the breast. Am J Pathol 134:571-579.

6. Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings .H, et al. 2007. Gene expression
profiling and histopathological characterization of triplenegative/basal-like
breast carcinomas. Breast . Cancer Res 9:R65 doi:10.1186/bcr1771 .

7. Rest der Literatur beim Verfasser .





Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg
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&
Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
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