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Internationale Gesundheit: Unspezifische Effekte von Impfungen

Dtsch Arztebl 2015; 112(41): A-1666 / B-1382 / C-1354
THEMEN DER ZEIT
Müller, Olaf; Becher, Heiko

Epidemiologische Evidenz und Bedeutung für Global Health

Foto: picture alliance
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Impfungen gehören zu den effektivsten und kosteneffektivsten Interventionen im globalen Public-Health-Bereich (1, 2). Insbesondere das globale Programm der Weltgesundheitorganisation (WHO) für Impfungen im Kindesalter (Expended Program on Immunization, EPI) gilt als Erfolgsgeschichte (3). Es wird geschätzt, dass EPI in den letzten Jahren zwei Millionen Todesfälle pro Jahr verhindert hat und dass diese beeindruckende Statistik durch die Aufnahme weiterer Impfungen gegen relevante Infektionskrankheiten noch deutlich verbessert werden kann (47).

Eine zunehmende Anzahl epidemiologischer und klinischer Studien hat in den letzten Jahren gezeigt, dass Impfstoffe auch unspezifische Einflüsse auf die Morbidität und Mortalität der betroffenen Populationen ausüben. Diese sind unabhängig von den spezifischen Effekten der jeweils applizierten Antigene, können sich positiv oder negativ auswirken, sind häufig sex-spezifisch, und werden auch von weiteren Kofaktoren beeinflusst (810). Während Epidemiologen dies unspezifische Effekte (non-specific effects, NSE) nennen, sprechen Immunologen von heterologen Effekten (10). Nachfolgend soll ein Überblick zu diesem relativ neuen Thema vermittelt, die Studienevidenz bewertet und die Bedeutung dieser Erkenntnisse für globale Public-Health-Maßnahmen diskutiert werden.

Epidemiologische Evidenz

In der Vergangenheit haben Studien praktisch ausschließlich die spezifischen Effekte von Impfstoffen auf die jeweilige Zielkrankheit beurteilt, nicht aber deren Einfluss auf die Gesamtmorbidität und -mortalität (9, 11). In Schweden wurde allerdings bereits im Jahre 1932 aufgezeigt, dass die Gesamtsterblichkeit bei mit Bacille Calmette-Guerin (BCG) geimpften Kindern in den ersten vier Lebensjahren deutlich niedriger lag als bei nicht mit BCG geimpften Kindern, obwohl auf Tuberkulose zurückzuführende Todesfälle in Skandinavien schon damals selten waren und nur einen kleinen Teil der Verringerung der Sterblichkeit erklären konnten (12). Ähnliche Beobachtungen wurden auch bereits mit der Einführung von Pockenimpfungen vor 200 Jahren gemacht (13). Studien nach Beginn der Masern- und Polioimpfungen im Rahmen des EPI zeigten wiederum weit über die spezifischen Effekte der jeweiligen Impfungen hinausgehende Verringerungen der Gesamtsterblichkeit (8, 10). Die dokumentierten ausgeprägten Effekte der Masernimpfung auf die Sterblichkeit können nicht nur über die Kombination direkter und indirekter Impfeffekte erklärt werden, sondern noch zusätzlich über den Einfluss auf eine mit der Masernerkrankung einhergehende und lang anhaltende Immunsuppression (14).

Aus Ländern in Afrika südlich der Sahara (SSA) – zunehmend aber auch aus anderen Weltregionen – wurden spezifische Beobachtungsstudien veröffentlicht, die sowohl positive wie negative mit Routineimpfungen assoziierte NSE dokumentieren. Während Lebendimpfstoffe (zum Beispiel Masern, BCG) typischerweise mit verringerter Morbidität und Mortalität assoziiert waren, wurde bei inaktivierten Impfstoffen (Hepatitis-B-Vaccine, inaktivierte Poliovaccine [IPV], Diphterie-Tetanus-Pertussis [DTP]) eine Übersterblichkeit bei Mädchen festgestellt (9, 1518). Die Ergebnisse der genannten Beobachtungsstudien aus SSA wurden kürzlich durch eine Analyse des nationalen Mortalitätsregisters in Dänemark unterstützt: Eine Masern-Mumps-Röteln-(MMR)-Impfung war mit einer signifikant niedrigeren Hospitalisationsrate, für Infektionskrankheiten assoziiert, aber auch mit einer erhöhten Hospitalisationsrate wenn die DTP-Impfung nach der MMR-Impfung erfolgt war (19).

Beobachtungsstudien – und damit auch zahlreiche NSE-Studien – sind allerdings immer gefährdet, durch Störgrößen verzerrt zu werden (20, 21). Eine Bestätigung dieser Beobachtungen durch randomisierte kontrollierte Studien (RCT) ist daher erforderlich (22, 23). Die höchste Evidenz zur Existenz von unspezifischen Effekten stammt von RCT zu BCG- und Masernimpfungen, und die wichtigsten Studien wurden von der Arbeitsgruppe um Peter Aaby im westafrikanischen Guinea-Bissau durchgeführt. So wurden in einer randomisierten kontrollierten Studie 2 320 Neugeborene mit niedrigem Geburtsgewicht – die normalerweise von der Impfung ausgeschlossen sind – zu BCG oder nicht-BCG randomisiert. Die Studie zeigte eine um 45 Prozent niedrigere Sterblichkeit (95-%-Vertrauensintervall 11–66 %) in der BCG-Gruppe innerhalb der ersten vier Lebenswochen (24). Dies wurde hauptsächlich über eine Verringerung der Sterblichkeit an Sepsis und Pneumonie – den Hauptursachen neonataler Mortalität in Entwicklungsländern – erklärt (25, 26).

Einfluss von Lebendimpfstoff

In einem weiteren RCT an 3 402 Vorschulkindern wurde gezeigt, dass eine im Alter von 4,5 Monaten zusätzlich zur mit neun Monaten routinemäßig durchgeführten Masernimpfung mit einer signifikanten Verringerung der Gesamtmortalität assoziiert war, die nicht durch eine Senkung spezifischer Masernmorbidität und Mortalität erklärt werden konnten (27, 28). Eine wahrscheinliche Erklärung ist die Gabe eines Lebendimpfstoffes kurz nach den DTP-Routineimpfungen (17). Die Ergebnisse dieses Trials werden zurzeit über eine große randomisierte kontrollierte Studie in mehreren westafrikanischen Ländern überprüft (29).

Kofaktoren für die Effekte

Die Existenz von sex-spezifischen Effekten auf die Gabe von Impfstoffen ist gut dokumentiert und wird auch durch ähnliche Beobachtungen bei anderen Interventionen auf Bevölkerungsebene unterstützt (911, 3034). Unterschiede in der Ausprägung der Immunantwort, im Hormonstatus sowie in der sex-spezifischen Genexpression können hier eine Rolle spielen (10, 23). Studien zu NSE bei Masernimpfungen zeigten stärkere Senkungen der Mortalität bei Mädchen (27). In den 1990er Jahren war die Einführung eines neuen Masernimpfstoffes allerdings mit einer erhöhten Mortalität bei Mädchen assoziiert und führte zum Verbot dieses Impfstoffes durch die WHO (33). Bei weiteren Studien wurde gezeigt, dass die beobachtete Übersterblichkeit bei Mädchen wahrscheinlich durch die damals in Entwicklungsländern häufige Gabe von DTP nach der Masernimpfung verursacht wurde (33). So wurde die Hypothese aufgestellt, dass insbesondere der Typ des zuletzt applizierten Impfstoffes – also Lebend- oder inaktivierter Impfstoff – die nachfolgende Morbidität und Mortalität beeinflusst (22). Positive NSE sind dementsprechend mit der Applikation von Lebendimpfstoffen (BCG, Masern, Pocken, Polio) assoziiert, wohingegen inaktivierte Impfstoffe anscheinend negative NSE hervorrufen. Dies ist von hoher Relevanz für Entwicklungsländer, da zumindest in der Vergangenheit korrekte EPI-Schemata dort eher die Ausnahme waren (3436). Eine weitere Überprüfung der Hypothese durch Beobachtungsstudien wird allerdings durch die heute auch im subsaharanischen Afrika deutlich angestiegene Impfabdeckung, eine verbesserte Implementierung korrekter EPI-Schemata sowie die große Anzahl von zusätzlichen Impfkampagnen (zum Beispiel Polio, Masern, Gelbfieber) erschwert (37, 38).

Der Mangel an Vitamin A ist mit erhöhter Kindersterblichkeit assoziiert; die WHO und UNICEF empfehlen daher für Entwicklungsländer die zusätzliche Gabe von zwei bis drei Vitamin-A-Dosen pro Jahr – die typischerweise über Kampagnen appliziert werden – ab dem 6. Lebensmonat und bis zum 5. Lebensjahr (39, 40). Diese Politik basiert auf RCT, die in den 1980er und 1990er Jahren durchgeführt wurden, deren Ergebnisse in neueren RCT allerdings nicht reproduzierbar waren (4143). Weitere RCT zur Wirksamkeit dieser Intervention bei Neugeborenen und jungen Säuglingen ergaben sehr widersprüchliche Ergebnisse (4449). Die Kindersterblichkeit erscheint somit weniger vom Vitamin-A-Status als von anderen Kofaktoren beeinflusst zu sein, bei denen das Geschlecht, die Frequenz der Vitamin-A-Dosierungen und insbesondere der Impfstatus über unspezifische Einflüsse auf das Immunsystem eine wesentliche Rolle zu spielen scheinen (50). Dies würde auch die deutlichen Unterschiede der Vitamin-A-Trial-Ergebnisse aus Perioden mit niedriger und hoher Impfabdeckung erklären (50).

Weitere Studien erforderlich

Weitere Kofaktoren für die Ausprägung von NSE sind ein höherer oder niedrigerer sozio-ökonomischer Status, eine eher ländliche oder städtische Umgebung sowie der jeweilige Entwicklungsstand der betroffenen Bevölkerungen (10, 23, 50).

NSE reflektieren die Komplexität der Entwicklung des Immunsystems im frühen Kindesalter in Abhängigkeit von der jeweiligen Umwelt und dem Kontakt mit spezifischen Erregern, Impfstoffen und weiteren Faktoren (10, 23). Bei Tierstudien wurde dokumentiert, dass die Infektion mit einem spezifischen Erreger T-Zell-vermittelte positive oder negative heterologe Effekte bei nachfolgenden Infektionen mit anderen Erregern bewirken kann, und dies könnte auch die beobachteten gegenläufigen Effekte von Lebend- und inaktivierten Impfstoffen beim Menschen erklären (11, 51, 52). ►

Die Existenz von NSE im Kontext mit Impfstoffen – insbesondere die positiven Effekte von Lebendimpfungen – ist mittlerweile auch von der WHO akzeptiert; deshalb werden weitere Studien zu diesem Thema gefordert (53). Deutlich wird auch, dass nicht weitere Beobachtungsstudien, sondern nur weitere RCT mehr Klarheit in diesem komplexen Forschungsfeld liefern können (23). Dies ist allerdings schwierig, da die Vorenthaltung von Interventionen, die bereits in die Programmroutine integriert sind, im Rahmen von RCT regelmäßig als unethisch angesehen wird (53).

Langfristige Folgen bedenken

Neue Interventionen und insbesondere neue Impfungen sollten daher bereits vor ihrer Zulassung auch auf NSE in den jeweiligen Zielpopulationen getestet werden (50). Dies gilt neben weiteren, heute sukzessiv in EPI-Programme aufgenommenen Impfungen auch für zukünftige Impfungen (54). Zudem sollten Eradikationsprogramme auch langfristige NSE-Konsequenzen bedenken: Eine erfolgreiche globale Eradikation von Poliomyelitis und Masern würde über einen Ausschluss der jeweiligen Lebendimpfstoffe aus den Routineimpfprogrammen möglicherweise zu einer Erhöhung der Morbidität und Mortalität bei Kindern insbesondere in Entwicklungsländern führen (11, 55, 56). Die Existenz von mit Impfungen assoziierten NSE ist heute weitgehend akzeptiert. Es bedarf daher weiterer Forschung zu Strategien, positive NSE im Rahmen der Implementierung neuer Impfstoffe zu verstärken und negative NSE zu vermeiden. Dies sollte dazu beitragen, die Erfolgsgeschichte globaler Impfprogramme im 21. Jahrhundert fortzuführen.

Prof. Dr. med. Olaf Müller, MPH

Institute of Public Health, Medical School,

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

Prof. Dr. rer. nat. Heiko Becher

Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Dank an Dr. Ane Fisker und Prof. Dr. med. Oliver
Razum für wertvolle Kommentare zum Manuskript.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4115
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