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Paradoxe Hirnembolien als Ursache des Schlaganfalls

Dtsch Arztebl 2002; 99(5): A-281 / B-224 / C-211
MEDIZIN
Droste, Dirk Wolfgang; Dittrich, Ralf; Ringelstein, Erich Bernd; Henningsen, Henning; Freund, Michael; Wichter, Thomas; Stypmann, Jörg; Mesters, Rolf Michael; Ritter, Martin; Nabavi, Darius Günther; Heindel, Walter
Zusammenfassung
Paradoxe Hirnembolien von thrombotischem Material aus dem venösen System durch einen kardialen oder extrakardialen Rechts-Links-Shunt sind eine potenzielle Ursache des Schlaganfalls, insbesondere bei jüngeren Patienten. Eine genaue Anamneseerhebung, kontrastverstärkte transkranielle Dopplersonographie, kontrastverstärkte transösophageale Echokardiographie, kraniale CT- und gegebenenfalls MR-Tomographie, eine möglichst frühzeitige sonographische Untersuchung der Bein- und Beckenvenen und hämostaseologische Untersuchungen sind zur Risikostratifizierung notwendig, wenn eine paradoxe Hirnembolie vermutet wird. Der Nachweis eines Rechts-Links-Shunts und ein „embolisches" Infarktmuster in der zerebralen Bildgebung sind erforderlich zur Diagnosestellung. Weitere Faktoren machen die Diagnose wahrscheinlicher. Die therapeutischen Optionen sind eine vorübergehende oder dauerhafte Behandlung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern, ein endovaskulärer und ein offener herzchirurgischer Verschluss des kardialen Shunts. Hauptprobleme sind die spärlichen Daten zur Rezidivrate und die geringe Anzahl aussagekräftiger Langzeitergebnisse unter verschiedenen Therapieregimen. Die Teilnahme der betroffenen Patienten an Interventionsstudien wird empfohlen.

Schlüsselwörter: Schlaganfall, Rechts-Links-Shunt, Foramen ovale, paradoxe Embolie, Ultraschall

Summary
Paradoxical Brain Embolization as a Cause of Stroke
Paradoxical embolism of thrombotic material through a cardiac or extracardiac right-to-left shunt is a potential cause of stroke, especially in younger patients. Detailed history, contrast-transcranial Doppler investigation, contrastenhanced transoesophageal echocardiography, cranial CT or MRI-imaging, early sonography of the leg and pelvic veins, and a thrombophilia work-up are needed for risk stratification when paradoxic embolism is suspected. Detection of a right-to-left shunt and an “embolic” infarction pattern on cerebral imaging strongly support the diagnosis. Absence of other embolic sources and further factors can make the diagnosis more likely. Therapeutic options include transient or permanent anticoagulation or antiplatelet agents, transcatheter, and surgical closure of the cardiac shunt. A main problem is currently the sparse data concerning the recurrence rate and the limited number of powerful long-term results under different therapeutic regimens. The participation of the patients affected in interventional trials is strongly encouraged.

Key words: stroke, right-to-left shunt, foramen ovale, paradoxical embolism, ultrasonography


Paradoxe Embolien von thrombotischem Material aus dem venö-
sen System über einen kardialen oder nichtkardialen Rechts-Links-Shunt (RLS) in die zerebralen Arterien können Ursache zerebraler Insulte sein.
Die Diagnose einer paradoxen Hirnembolie wird bislang dann gestellt, wenn ein kardialer RLS (zumeist ein persistierendes Foramen ovale, PFO) echokardiographisch nachgewiesen wurde und andere, wahrscheinlichere Insultursachen ausgeschlossen worden sind. Hilfreich für die Diagnose eines paradoxen Hirninfarktes ist das Vorliegen eines „embolischen“ Infarktmusters in der zerebralen Bildgebung. Die diffusionsgewichtete MRT erlaubt bereits in der Frühphase wenige Minuten nach Eintreten des Insultes und auch bei transienter Ausfallsymptomatik fast immer den Nachweis einer Diffusionsstörung (Abbildung 1) (6, 40, 47). Typisch für ein „embolisches“ Infarktmuster sind kortikale, häufig dreieckförmige Läsionen oder auch große Territorialinfarkte, die ein ganzes Versorgungsgebiet einer Hirnarterie, zum Beispiel der Arteria cerebri media, umfassen (65). Häufig können auch mehrere, zum Teil bilaterale kortikale Läsionen als Ausdruck der Embolusfragmentierung nachgewiesen werden (Abbildung 1). Im Falle des Nachweises solcher frischer kortikaler Läsionen ist eine embolische Genese sehr wahrscheinlich. Andere Infarktmuster wie Grenzzoneninfarkte, Lakunen und die diffuse subkortikale Enzephalopathie sind charakteristisch für andere Insultmechanismen (65). In seltenen Fällen lässt sich ein im kardialen RLS festsitzender Thrombus direkt in der transösophagealen Echokardiographie (TEE) oder in der Computertomographie zeigen (38, 63). In Autopsieserien konnte in etwa 30 Prozent der Fälle ein kardialer RLS nachgewiesen werden (28). Bei jungen Insultpatienten ist die Prävalenz eines kardialen RLS mit etwa 50 Prozent bedeutend höher (13, 22). Dieser Zusammenhang erklärt sich dadurch, dass andere Insultursachen wie arterielle Stenosen oder Vorhofflimmern bei jüngeren Menschen seltener vorliegen.
Bei den RLS handelt es sich in der Mehrzahl der Fälle um PFOs, sehr selten (in etwa einem Prozent) um Vorhof- oder Ventrikelseptumdefekte (49). Hinzu kommen etwa elf Prozent der Patienten mit einem nichtkardialen RLS variabler Größe, wahrscheinlich überwiegend intrapulmonale Shunts (25).
Ein weiterer Punkt zum Verständnis der Relevanz eines RLS für die Insultätiologie ist die Verstärkung eines RLS durch eine zeitgleich aufgetretene klinisch manifeste oder klinisch stumme Lungenembolie, deren Häufigkeit bei der paradoxen Embolie nicht bekannt ist. Wenn ein Embolus aus den tiefen Bein- und Beckenvenen in die Lungenarterien gespült wird, erhöht sich der pulmonalarterielle Widerstand und der Druck im rechten Atrium steigt. So kann ein vorhandener kardialer RLS verstärkt und der Übertritt weiterer Embolien in das linke Herz erleichtert werden (44).
Es gibt zahlreiche Faktoren, die eine paradoxe Embolie wahrscheinlicher machen. Liegen mehrere mögliche Insultursachen vor, so müssen die pathologischen Befunde je nach Ausprägung individuell berücksichtigt werden (Tabelle 1). Die tatsächliche Häufigkeit paradoxer Embolien als Insultursache ist unbekannt und wird möglicherweise unterschätzt.
Diagnostik
Der Referenzstandard zur Diagnostik eines kardialen RLS war lange die TEE mit Kontrastmittelgabe. Hierdurch kann der kardiale Shunt direkt nachgewiesen werden (Abbildung 2). Dabei erhöht die Durchführung eines Valsalva-Manövers den rechtsatrialen Druck und kann
einen vorhandenen RLS verstärken, einen latenten RLS demaskieren oder einen Links-Rechts-Shunt sogar umdrehen (15, 50, 62).
Die kontrastmittelverstärkte transkranielle Dopplersonographie (KM-TCD) erlaubt die Erfassung kardialer sowie extrakardialer RLS. Die Autoren benutzen ein nicht lungengängiges Ultraschall-Kontrastmittel (KM) mit Mikrobläschen. Nach Injektion in eine Kubitalvene treten im Falle eines RLS diese Mikrobläschen in die arterielle Zirkulation über und verursachen im transkraniellen Dopplerspektrum zum Beispiel der Arteria cerebri media charakteristische Signale einer Mikroembolisation (Abbildung 3 a–d) (Tabelle 2). Somit wird der Weg einer paradoxen Embolie in das Gehirn wirklichkeitsnah nachvollzogen. TEE und KM-TCD sind komplementäre Untersuchungen. Die Autoren wiederholen deshalb die jeweils negative Untersuchung, wenn die andere komplementäre Untersuchung positiv war, um die Sicherheit der Diagnose, die häufig weitreichende therapeutische Konsequenzen hat, zu erhöhen.
Extrakardiale Shunts
Ein wichtiges Ergebnis der KM-TCD ist die Erkenntnis, dass auch nichtkardiale Shunts ein erhebliches Shuntvolumen haben können, vergleichbar dem eines Vorhofseptumdefektes (Abbildung 3 d, Patient ohne kardialen Shunt). In der TEE ist die Darstellung extrakardialer Shunts häufig nur aus Sekundärzeichen, wie dem Auftauchen von KM-Bläschen im linken Atrium ohne Nachweis der direkten Übertrittsstelle, ableitbar. Es gibt zahlreiche Berichte in der Literatur, welche die Bedeutung dieser extrakardialen Shunts für paradoxe Embolien thrombotischen Materials, aber auch für die von kardialen Shunts her bekannten Komplikationen wie paradoxe Luftembolien, paradoxe Embolien von Bakterien mit zerebraler Abszessbildung, beschreiben (41, 52, 60, 82, 83). Auch das gleichzeitige Vorhandensein kardialer und extrakardialer Shunts wurde beschrieben (27).
Größe des Rechts-Links-Shunts
Die Größe des RLS und sein Vorhandensein bereits ohne Valsalva-Manöver begünstigen das Auftreten von paradoxen Embolien. Dieser Zusammenhang ist zum einen plausibel und zum anderen durch mehrere Studien belegt (18, 29, 31, 42, 69, 71, 73, 75). Die Quantifizierung des Shunts in der TEE erfolgt semiquantitativ (Öffnungsweite des PFOs, Menge des KM-Übertritts). Mit der KM-TCD kann der tatsächliche KM-Übertritt durch kardiale und extrakardiale Shunts in der zerebralen Zirkulation anhand der Anzahl der detektierten Mikrobläschen funktionell quantifiziert werden (36, 71).
Vorhofseptumaneurysma und mit RLS assoziierte Herzrhythmusstörungen
Ein PFO, das mit einem Vorhofseptumaneurysma einhergeht, birgt eine größere Gefahr der paradoxen Embolie. Die Kriterien für das Vorliegen eines Vorhofseptumaneurysmas sind nicht einheitlich. Es besteht ein fließender Übergang vom so genannten hypermobilen Vorhofseptum bis hin zum Vorhofseptumaneurysma. Diese definitorische Unschärfe ist ein Grund für die unterschiedlichen Häufigkeitsangaben des Vorhofseptumaneurysmas in der Literatur. Ein Vorhofseptumaneurysma wurde bei 7,9 Prozent der Insultpatienten und bei 2,2 Prozent einer Kontrollgruppe gefunden (1). Ein Vorhofseptumaneurysma kommt in der Mehrzahl der Fälle (56 bis 69 Prozent) in Kombination mit einem PFO vor (1, 51, 54).
Patienten mit anderweitig nicht erklärbarem Insult und mit einem PFO und einem zusätzlichen Vorhofseptumaneurysma (verschiedene Definitionen) haben ein höheres jährliches Reinsultrisiko als solche mit einem PFO und ohne ein Vorhofseptumaneurysma (53). Die Ursache liegt wahrscheinlich in der Führung des paradoxen Embolus durch das hypermobile Aneurysma in das PFO begründet. Zusätzlich führt das Aneurysma mit dem Herzschlag oder einem Valsalva-Manöver intermittierend zu einer weiteren Öffnung des PFO. Vorhofseptumaneurysmen gehen im Allgemeinen auch mit größeren PFOs einher (69).
Eine weitere Möglichkeit ist die lokale Thrombenbildung am Vorhofseptumaneurysma. Als Komplikation kommt hinzu, dass das Vorhofseptumaneurysma (nicht das isolierte PFO) mit
einer erhöhten Rate von Arrhythmien, wie Vorhofflimmern und -flattern, die die Entstehung von Thromben begünstigen, verbunden ist. In einer großen Studie mit 295 Patienten mit Vorhofseptumaneurysmen bestand bei 14,4 Prozent der Patienten während der Echokardiographie Vorhofflimmern. Hinzu kommen paroxysmales Vorhofflimmern und weitere Herzrhythmusstörungen (10, 57, 68). Ob es sich hierbei um eine mechanische Reizung durch die Hypermobilität handelt ist ungewiss. Herzrhythmusstörungen treten auch häufig unter und nach Verschlussinterventionen auf (8, 19, 30, 45). Es ist letztlich ungeklärt, ob das Vorhofseptumaneurysma neben der Größe des PFO und neben den Herzrhythmusstörungen einen unabhängigen Risikofaktor darstellt. In der Studie von Konstantinides et al. waren 22 Prozent der 179 Patienten mit einem Vorhofseptumdefekt im Vorhofflimmern beziehungsweise -flattern (45).
Venöse Thrombosen und Gerinnungsstörungen
Ursprung einer paradoxen Embolie ist häufig eine tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombose. In bis zu 80 Prozent der Fälle sind solche Thrombosen klinisch stumm (48). Andererseits können Thrombosen auch aufgrund der Immobilisierung erst nach einem Insult auftreten und ursächlich für den Insult keine Rolle spielen.
Stöllberger et al. untersuchten phlebographisch 42 Patienten mit akutem Insult oder akutem peripher arteriellem Gefäßverschluss und echokardiographisch nachgewiesenem RLS. 15 von 17 Patienten, bei denen die Untersuchung innerhalb der ersten sieben Tage nach dem Ereignis durchgeführt worden war, hatten eine Bein- oder Beckenvenenthrombose. Demgegenüber traf dies nur auf 9 von 25 Patienten zu, bei denen die Untersuchung später durchgeführt worden war (76). Diese Studie gibt eine Vorstellung von der tatsächlichen Häufigkeit dieser oft verkannten Insultursache. Weiterhin zeigt die Studie die Notwendigkeit einer raschen Diagnostik zum Nachweis venöser Thromben. Mittels der Kompressionssonographie, gegebenenfalls ergänzt durch die farbkodierte Duplexsonographie lassen sich nichtinvasiv venöse Thrombosen der unteren Extremitäten sicher und der großen Beckenvenen teilweise diagnostizieren. Bei erfahrenen Untersuchern besitzt die Sonographie der Becken- und Beinvenen die gleiche diagnostische Genauigkeit wie die Phlebographie und erlaubt insbesondere eine einfache Verlaufskontrolle (5, 55, 66). In einigen Fällen ist jedoch die Untersuchung der Beckenvenen mit der KM-unterstützten CT notwendig.
In Tabelle 1 sind Gerinnungsstörungen aufgeführt, die mit einer venösen Thrombophilie assoziiert sind, und nach denen bei Verdacht auf eine paradoxe Embolie gezielt gesucht werden sollte (7, 12, 16, 46, 56, 58, 59, 79).
Therapeutisches Dilemma
Eine dringend erforderliche Risikostratifizierung mit Gegenüberstellung der Komplikations- und Erfolgsraten der verschiedenen Therapiemöglichkeiten gestaltet sich aus mehreren Gründen schwierig (2, 14):
- Das Insult- oder Reinsultrisiko ist mit wenigen Prozent jährlich gering (Tabelle 3). Studien mit sehr hohen Fallzahlen und langer Beobachtungszeit sind nötig, um mit zwei oder mehreren Therapiearmen signifikante Ergebnisse zu erzielen, liegen derzeit aber noch nicht vor.
- Klinische Daten zum Langzeitverlauf in Therapiestudien wurden zum Teil gar nicht oder nur teilweise von Neurologen erhoben. Aus Studien zur Karotischirurgie ist bekannt, dass bei Verlaufsuntersuchungen durch den interventionell tätigen Kollegen weniger Komplikationen erfasst werden als wenn die Untersuchung durch einen unabhängigen Neurologen durchgeführt wird. Deshalb lassen sich manche Daten interventioneller Verfahren nicht mit von Neurologen erhobenen Daten des Spontanverlaufs vergleichen.
- Die beiden häufigsten für tiefe Beinvenenthrombosen prädisponierenden ererbten Gerinnungsstörungen (APC-Resistenz [Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C] und Prothrombin-Mutation 20210) wurden erst 1993 beziehungsweise 1996 beschrieben (17, 64, 77). Es ist wahrscheinlich, dass die Entdeckung weiterer Gerinnungsstörungen folgen wird, die möglicherweise zur Risikostratifizierung erforderlich sind.
- Ob beim Vorliegen einer Gerinnungsstörung eine Antikoagulation und ein Verschluss eines kardialen RLS erforderlich sind, oder ob eine der beiden Therapien ausreichend ist, ist nicht bekannt.
- Die Okkluder („Schirmchen“) zur endovaskulären Therapie eines kardialen RLS werden bezüglich des Materials und der Form laufend überarbeitet und verbessert. Risiken, die mit älteren Modellen bestanden, wie unvollständige Verschlüsse, Thrombosen am Okkluder und Dislokationen sind seltener geworden. Zahlen über Komplikationen und insbesondere auch Langzeiterfahrungen für die jeweils neuesten Modelle sind jedoch rar.
- Derzeit stellen die Autoren die Diagnose einer paradoxen Embolie nur dann, wenn andere, wahrscheinlichere Emboliequellen ausgeschlossen wurden. Die Fortschritte in der Diagnostik führen zu einer Neugewichtung bislang unterschätzter Insultursachen. Eine bisher unterdiagnostizierte Emboliequelle ist die Dissektion hirnzuführender Arterien. Seit die Autoren beim geringsten Verdacht bei jüngeren Insultpatienten MRT-Aufnahmen der Halsarterien anfertigen, werden erheblich häufiger Dissektionen als Insultursache aufgedeckt, die noch vor einigen Jahren unentdeckt geblieben wären. Diese Dissektionen sind zum Teil nicht in der Farbduplexsonographie sichtbar, da sie zu weit kranial liegen und nicht zu hämodynamisch wirksamen Stenosen führen. In der CT-Angiographie, der MR-Angiographie und der intraarteriellen digitalen Subtraktionsangiographie (i.a. DSA) können residuale Wandhämatome ohne Lumeneinengung der Darstellung entgehen. Eine umfassende Klärung der Risikofaktoren und anderer Emboliequellen fehlt in früheren Studien oftmals.
- Offensichtlich besteht ein pathophysiologisch nur schwer zu verstehender Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Migräne und dem Vorhandensein eines PFOs (3, 20). Es sind sogar Besserungen einer Migräne nach PFO-Verschluss beschrieben worden (80). Der Zusammenhang paradoxer Hirnembolien und der so genannten migräneassoziierten Hirninfarkte muss noch weiter geklärt werden.
- Die Gefahr eines PFO mit Vorhofseptumaneurysma und eines Vorhofseptumdefektes besteht möglicherweise zum Teil gar nicht in der Gefahr einer paradoxen Embolie, sondern in der Gefahr des Vorhofflimmerns und -flatterns.
Pragmatisches Vorgehen
Die folgenden allgemeinen Empfehlungen müssen im Einzelfall modifiziert werden unter Einbeziehung individueller Besonderheiten, zum Beispiel Ausmaß der Furcht vor einem Reinsult, ästhetische Erwägungen bezüglich einer Operationsnarbe, Kinderwunsch einer Frau unter Antikoagulation. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass das mechanistische Denken „Shunt verschlossen – kein Insult mehr möglich“ nicht zwingend zutrifft, sondern dass es auch während des Verschlusseingriffs als Komplikation und nach dem Verschluss zu weiteren Embolien kommen kann.
Thrombozytenaggregationshemmer als Therapie der ersten Wahl machen aufgrund pathophysiologischer Erwägungen nur wenig Sinn. Diese Therapie kann allenfalls als „Kompromisslösung“ dienen. Bei allen Patienten mit einem RLS sollten prothrombotische Zustände bekämpft werden: keine hormonellen Antikonzeptiva, Verzicht auf Rauchen, häufiges Bewegen der Beine bei längerem Sitzen und Tragen von Kompressionsstrümpfen in Risikosituationen. Asymptomatische Patienten mit großem kardialen oder extrakardialen RLS oder einem PFO mit Vorhofseptumaneurysma sollten zusätzlich ein niedermolekulares Heparin subkutan vor langen (> 4 h) Flügen und Auto-, Bus- und Zugreisen erhalten. Patienten mit paradoxer Embolie und einer Gerinnungsstörung oder Vorhofflimmern/-flattern sowie ältere Patienten mit paradoxer Embolie (unter Abwägung des periprozeduralen Risikos und der verbleibenden Lebenszeit) sollten antikoaguliert werden (Ziel-INR 2 bis 3).
Bezüglich weiterer Diagnostik und Therapiemöglichkeiten symptomatischer extrakardialer Shunts sei auf die Arbeit von Wingen und Günther verwiesen (82). Verlässliche Daten hinsichtlich medikamentöser Therapiekonzepte oder hinsichtlich eines Verschlusses pulmonaler Shunts zur Verhinderung paradoxer Embolien fehlen jedoch. Bei allen anderen Patienten mit paradoxer Embolie über einen kardialen RLS sollte eine orale Antikoagulation (Ziel-INR 2 bis 3) über einige Jahre erfolgen, bis aussagekräftige Daten und eventuell auch längere Erfahrungen mit besseren Okkludern vorliegen („Entscheidung über Langzeittherapie verschieben“). Kriterien, die doch einen endovaskulären oder herzchirurgischen Shuntverschluss rechtfertigen sind rezidivierende paradoxe Embolien, das Vorliegen eines großen, kardialen RLS und das kombinierte Vorliegen eines PFO mit einem Vorhofseptumaneurysma. Nach Möglichkeit sollte hier die Teilnahme an einer der laufenden multizentrischen, randomisierten Studien zum Vergleich des perkutanen Transkatheterverschlusses des offenen Foramen ovale mit der medikamentösen Therapie erfolgen, zum Beispiel der PEPSIS-Studie (Paradoxical Embolism Prevention Study in Ischemic Stroke) (http:// www.pepsis.stroke-trial.com) und der PC-Studie (Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale and Cryptogenic Embolism) (http://www.amplatzer.com/ physicians/pfo/pctrial).

Danksagung: Thomas Wichter wurde teilweise vom Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung Münster (BMBF 01-KS-9604) unterstützt.

Manuskript eingereicht: 28. 8. 2001; revidierte Fassung angenommen: 20. 11. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 281–291 [Heft 5]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Dirk Wolfgang Droste
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Straße 33, 48129 Münster
E-Mail: droste2@uni-muenster.de
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