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Prävention und Therapie der diabetischen Nephropathie

Dtsch Arztebl 2005; 102(3): A-137 / B-113 / C-109
MEDIZIN
Scherbaum, Werner; Ritz, Eberhard
Zusammenfassung
In Deutschland entwickeln jährlich etwa 16 000 Menschen ein terminales Nierenversagen. Davon sind zwischen 36 und 49 Prozent Diabetiker. In 90 Prozent der Fälle handelt es sich dabei um einen Typ-2-Diabetes. Frühestes klinisches Zeichen einer diabetischen Nephropathie ist eine Mikroalbuminurie. Diese korreliert mit einer endothelialen Dysfunktion und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Das Risiko für Auftreten und Progression einer diabetischen Nephropathie wird durch eine gute Blutzuckereinstellung vermindert. Beim Typ-2-Diabetes steigt der Blutdruck parallel mit der Albuminausscheidung an. Eine normnahe Blutdruckeinstellung wirkt protektiv hinsichtlich der Entwicklung oder Progression einer diabetischen Nephropathie. Über die Blutdrucksenkung hinaus wirkt eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems nierenprotektiv. Eine Rückbildung der diabetischen Nephropathie ist möglich, zum Beispiel nach Pankreastransplantation. Diabetiker mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz haben ein extrem hohes kardiovaskuläres Risiko. Die Anämie nephropathischer Diabetiker ist mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Eine Behandlung mit Erythropoetin und die Anhebung des Hämoglobins hemmt möglicherweise die Progression des Nierenfunktionsverlustes und verbessert die Überlebensrate. Diabetiker profitieren in besonderem Maße von einer Nieren- (plus Pankreas-)Transplantation.

Schlüsselwörter: Nephropathie, Diabetes mellitus, kardiovaskuläres Risiko, Mikroalbuminurie, Anämie, Nierentransplantation

Summary
Diabetic Nephropathy – new Findings for Prevention and Therapy
In Germany 16.000 people require renal replacement therapy each year. Between 36 and 49 per cent of them have diabetes. In 90 per cent of the cases this is type 2 diabetes. Microalbuminurea is the earliest clinical sign of diabetic nephropathy. Microalbuminurea correlates well with endothelial dysfunction and increased cardiovascular risk. The risk for the appearance and progression of diabetic nephropathy is reduced by an optimal glycemic control. The albumin excretion rate increases in parallel with blood pressure. Optimal blood pressure control is protective for onset and progression of diabetic nephropathy. Apart from the benefit of blood pressure reduction blockade of the renin-angiotensin system is nephro-protective. Regression of diabetic nephropathy is possible but as yet unproven. The risk of cardiovascular complications is extremely high in diabetic patients with advanced renal failure. In patients with diabetic nephropathy anemia is frequent and is associated with increased mortality. Therapeutic increase of haemoglobin with erythropoetin possibly inhibits the progression of renal failure and improves survival. Diabetic patients derive particular benefit from kidney (plus pancreas) transplantation.

Key words: nephropathy, diabetes mellitus, cardiovascular risk, microalbuminuria, anemia, renal transplantation

Die diabetische Nephropathie ist ein Problem von zunehmender gesundheitspolitischer Bedeutung. Epidemiologische Daten zeigen einen konstanten Anstieg dieser Erkrankung, die derzeit in Deutschland zur häufigsten Ursache der behandlungspflichtigen terminalen Niereninsuffizienz geworden ist (50, 51). Einige der für das Verständnis der Pathogenese der diabetischen Nephropathie wesentlichen Aspekte, speziell die klinische Bedeutung von Albuminurie und Proteinurie sowie Interventionsmöglichkeiten, sind Gegenstand dieser Übersicht. Das Risiko der Nephropathie ist beim Typ-1- und Typ-2-Diabetes gleich hoch. Wegen der größeren Häufigkeit des Typ-2-Diabetes steht die Nephropathie bei dieser Patientengruppe zahlenmäßig im Vordergrund und stellt den Schwerpunkt des vorliegenden Artikels dar.
Epidemiologe
In allen industrialisierten Ländern kam es in den letzten Jahrzehnten zu einem dramatischen Anstieg der Häufigkeit der Niereninsuffizienz bei Diabetikern mit Nephropathie. Diese Entwicklung wurde zunächst in den USA und Ostasien beobachtet, ist heute aber auch in Europa nachweisbar (Grafik 1). Dies kann als medizinische Katastrophe von weltweitem Ausmaß bezeichnet werden (43). Zwischen 1991 und 1999 stieg die Zahl der dialysepflichtigen Diabetiker in allen europäischen Ländern, für die entsprechende Daten vorliegen, kontinuierlich an. Vorwiegend sind ältere Patienten betroffen (Grafik 2). In Deutschland wurde vom nationalen Register für das Jahr 2001 (50) eine Inzidenz von vier Prozent von dialysepflichtigen Typ-1- und 32 Prozent dialysepflichtigen Typ-2-Diabetikern berichtet. Die eigenen Daten aus Heidelberg (51) belegen, dass selbst diese Zahlen noch zu tief gegriffen sind. Die Autoren haben ermittelt, dass 49 Prozent aller Patienten, die zur Nierenersatztherapie kommen, einen Diabetes aufweisen. Davon haben 6,6 Prozent einen Typ-1- und 93,4 Prozent einen Typ-2-Diabetes. Im Raum Heidelberg werden jährlich 98 Diabetiker pro Millionen Einwohner dialysepflichtig; dies ergäbe, hochgerechnet auf Deutschland, etwa 8 000 Patienten pro Jahr.
Dass die im nationalen QuaSiNiere-Register berichteten Zahlen niedriger liegen, ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass ein Diabetes oft nicht diagnostiziert wird (51). Analog zu den Daten aus dem Deutschen Diabetes-Zentrum in Düsseldorf (41) findet man auch hier eine hohe Dunkelziffer. Bei Niereninsuffizienz könnte auch die Tatsache eine Rolle spielen, dass es wegen Anorexie (10) und Gewichtsverlust zur Selbstkorrektur der Hyperglykämie kommt und die diabetische Stoffwechsellage zum Zeitpunkt der Urämie nicht mehr nachweisbar war. Auch die Koinzidenz von Diabetes und primärer Nierenerkrankung ist aus bisher nicht genau bekannten Gründen überzufällig häufig. Der Zuwachs der Niereninsuffizienz betrifft vorwiegend den Typ-2-Diabetes, in geringem Umfang auch den Typ 1.
In den letzten Jahrzehnten stieg die Häufigkeit des Typ 2 erheblich an; wesentlich weniger auch die des Typ-1-Diabetes (35). Die zunehmende Häufigkeit des Typ-2-Diabetes ist ein weltweites Problem (65). Nach Angaben der Welt­gesund­heits­organi­sation aus dem Jahr 1998 wird für das Jahr 2025 weltweit mit einer Prävalenz von über 300 Millionen Diabetikern gerechnet (28). Inzwischen sind diese Zahlen durch neu hinzugekommene Daten schon wieder überholt. Der Anstieg ist noch dramatischer als ursprünglich angenommen: Bis zum Jahre 2030 wird mit 366 Millionen Diabetikern weltweit gerechnet (61).
In den Industrieländern verschiebt sich wegen der Häufigkeit von Übergewicht und aufgrund körperlicher Inaktivität die Manifestation des Typ-2-Diabetes zu immer jüngeren Jahrgängen. Gleichzeitig führt auch der Anstieg der Weltbevölkerung und die steigende Lebenserwartung zu einer Zunahme der Diabeteshäufigkeit, zumal das Diabetesrisiko mit steigendem Lebensalter zunimmt. Ein weiterer Grund, weshalb auch die Zahl der Diabetiker mit Niereninsuffizienz zunimmt, besteht darin, dass in der Vergangenheit die Überlebenschancen eines Diabetikers mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz sehr schlecht waren. Dies erklärt die früher weit verbreitete und auch heute noch gelegentlich vorgebrachte Meinung (13, 48), bei Typ-2-Diabetes sei das Risiko der Nierenbeteiligung relativ gering. Dies ist jedoch nicht der Fall, wenn die Patienten lange genug überleben. Durch eine verbesserte Therapie des Bluthochdrucks und der koronaren Herzkrankheit stiegen in den letzten Jahren die Überlebenschancen (20) und damit das Risiko, das Stadium der Dialysepflichtigkeit zu erleben. Vor diesem Hintergrund ist die größere Häufigkeit der Niereninsuffizienz des Typ-2-Diabetikers sogar als Ergebnis des medizinischen Fortschritts zu betrachten.
Die ökonomische Dimension des Problems ist beträchtlich (20, 31). Bei jährlichen direkten Behandlungskosten von etwa 30 000 Euro für die Dialysetherapie macht insbesondere die Behandlung niereninsuffizienter Diabetiker einen erheblichen Anteil am Gesundheitsbudget aus. Nicht zuletzt vor diesem Hintergrund sind daher Verbesserungen in Prävention und Therapie der diabetischen Nephropathie notwendig.
Mikroalbuminuriescreening zur Früherkennung
Schon vor 30 Jahren wiesen dänische Autoren nach, dass die Ausscheidung von Albumin in geringen Mengen, die mit konventionellen Nachweisverfahren nicht erfassbar sind (Mikroalbuminurie), eine diabetische Nephropathie sowie kardiovaskuläre Komplikationen mit hoher Wahrscheinlichkeit voraussagt (20, 49). Mit Hinweis auf die Kosten-Nutzen-Relation wurde bei der Erarbeitung des Disease Management Programms Diabetes, entgegen den Empfehlungen der wissenschaftlich-medizinischen Fachgesellschaften, die Berechtigung eines generellen Mikroalbuminurie-Screenings bei Typ-2-Diabetes bezweifelt (13). Zu dieser Frage gibt es überzeugende neuere Daten, die den hohen Wert des Mikroalbuminurie-Screenings unterstreichen und im Folgenden kurz angesprochen werden.
Definition der Mikroalbuminurie
Nach den Empfehlungen der American Diabetes Association (3) und den Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (36) besteht eine Mikroalbuminurie, wenn bei zwei von drei Untersuchungen des 24-Stunden-Harns die Albuminausscheidungsrate zwischen 30 und 300 mg/24 h liegt. Da die Sammlung des 24-Stunden-Urins in der klinischen Routine problematisch ist, wurde von beiden Gesellschaften in erster Linie die Untersuchung des Morgenharns empfohlen. Die entsprechenden Grenzwerte liegen bei 20 bis 200 µg/mL respektive bei 20 bis 200 µg/min. Eine Albuminausscheidung von mehr als 300 mg/Tag, oder mehr als 200 µg/mL, wird als Makroalbuminurie bezeichnet.
Bei Typ-1-Diabetikern wird eine jährliche Untersuchung des Urins auf Albumin ab dem fünften Jahr nach der Diagnosestellung empfohlen, bei Typ-2-Diabetikern von Beginn an in jährlichem Abstand. Bei einer Retinopathie liegt fast immer auch eine Mikroalbuminurie vor. Speziell beim Typ-2-Diabetiker kann jedoch eine Mikroalbuminurie auch dann vorliegen, wenn keine Retinopathie nachweisbar ist.
Das Risiko renaler und kardiovaskulärer Komplikationen steigt mit zunehmender Urin-Albumin-Ausscheidung kontinuierlich an. Selbst Urin-Albuminausscheidungsraten im oberen „Normbereich“ (10 bis 20 mg/min) gehen bereits mit einem erhöhten renalen und kardiovaskulären Risiko einher.
Mikroalbuminurie beim Nichtdiabetiker
Bei einer Mikroalbuminurie erhöht sich nicht nur bei diabetischen, sondern auch bei nichtdiabetischen Individuen das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen. In der PREVEND- (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease-)Studie wurden 40 548 Einwohner von Groningen (Niederlande) untersucht. Bei 7,2 Prozent wurde eine Mikroalbuminurie diagnostiziert. Die Häufigkeit der Mikroalbuminurie war bei Diabetikern und hypertensiven Patienten erwartungsgemäß höher, 75 Prozent der Mikroalbuminuriker waren weder an Diabetes noch an einer Hypertonie erkrankt (23, 24, 60). Als Prädiktoren der Mikroalbuminurie stellten sich vor allem Adipositas, Rauchen, männliches Geschlecht und höheres Lebensalter heraus. Bei Männern war das Risiko der Mikroalbuminurie im Vergleich zu Frauen noch stärker abhängig vom Bodymass-Index und vom Lebensalter. Hingegen war bei hohem systolischen oder diastolischen Blutdruck bei beiden Geschlechtern die
Urin-Albuminausscheidung gleich stark erhöht (60). Die Mikroalbuminurie ist ein Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse, unabhängig von klassischen Risikofaktoren. Beim Nichtdiabetiker erhöhten auch Ausscheidungsraten von Albumin unterhalb des Schwellenwerts der Mikroalbuminurie das kardiovaskuläre Risiko (23).
Bei Mikroalbuminurie findet man Hinweise auf eine endotheliale Dysfunktion. Diese betrifft nicht nur die Niere, sondern auch andere Gefäße (22, 56). Im Blut der Betroffenen werden Marker eines unterschwelligen Entzündungsprozesses (beispielsweise „high sensitivity C-reactive protein“, TNF-alpha), eines prokoagulatorischen Zustandes (beispielsweise von Willebrand-Faktor, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1) sowie einer endothelialen Aktivierung (wie „soluble vascular cell adhesion molecule-1“) und eine verminderte endothelial-abhängige Vasodilatation nachgewiesen. Als Ausdruck des gesteigerten kardiovaskulären Risikos ist außerdem die Dicke von Intima und Media erhöht.
Nierenbeteiligung bei Diabetes
Nach den Daten der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) steigt mit Diagnosestellung eines Typ-2-Diabetes das Risiko für eine Nierenbeteiligung. Nachdem die Mikroalbuminurie sogar bei Nichtdiabetikern ein kardiovaskuläres Risiko anzeigt, ist es nicht verwunderlich, dass nach Untersuchungen von Viberti (34) bei mikroalbuminurischen Typ-2-Diabetikern auch die Gesamtmortalität 1,6- bis 2,7-fach erhöht ist. Das Risiko des kardiovaskulären Todes beträgt nach den Ergebnissen der UKPDS-Studie (1) bei normoalbuminurischen Typ-2-Diabetikern 0,7 Prozent pro Jahr, bei Mikroalbuminurie 3 Prozent, bei Makroalbuminurie 3,5 Prozent und bei erhöhtem Kreatininserumspiegel 12,1 Prozent pro Jahr. Die Wahrscheinlichkeit, aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen zu sterben, ist beim Typ-2-Diabetiker mit Makroalbuminurie sogar größer als die, dialysepflichtig zu werden. Die HOPE-Studie belegte das hohe kardiovaskuläre Risiko des mikroalbuminurischen Typ-2-Diabetikers, zeigte andererseits jedoch, dass diese Patienten von einer Therapie mit ACE-Hemmern besonders profitieren (33).
Die Microalbuminuria Collaborative Study Group wies nach, dass initial – und zwar noch bevor eine Mikroalbuminurie vorliegt – Blutdruck und Albuminausscheidungsrate parallel ansteigen (36). Unklar bleibt, was die Ursache und was die Wirkung darstellt. Offensichtlich ist ein höherer Blutdruck (noch nicht notwendigerweise eine Hypertonie) ein Risikofaktor für das Auftreten einer Nephropathie. Für die Entwicklung der Nephropathie scheint vor allem der nächtliche Blutdruck entscheidend zu sein (32). Vermutlich sensibilisiert eine Hyperglykämie die Niere für die nierenschädigende Wirkung der Hypertonie. Dies wurde kürzlich im Tierexperiment belegt (18, 25) Die entscheidende Rolle des Blutdrucks für das Auftreten und Fortschreiten der Albuminurie wurde beim Typ-2-Diabetes durch die ABCD-Studie belegt (26). Weitere Prädiktoren für das Auftreten einer Mikroalbuminurie sind Hochdruck und kardiovaskuläre Ereignisse bei Verwandten ersten Grades (9, 27), Rauchen (27), Dyslipidämie und Insulinresistenz (64)
Pathophysiologie der Mikroalbuminurie
Die typische renale Läsion bei Diabetikern ist die Kimmelstiel-Wilson-Glomerulosklerose (Abbildung 1a, b). Die Zusammenhänge zwischen Albuminurie, hohem Blutdruck und fortschreitendem Nierenversagen bei Diabetikern werden in der Grafik 3 dargestellt. Durch Dilatation des präglomerulären Vas afferens wird der Druck in der Aorta vermehrt in die glomeruläre Mikrozirkulation weitergeleitet. Die Druckerhöhung in den Glomeruluskapillaren wird zusätzlich durch Konstriktion des Vas efferens gesteigert, die durch Angiotensin 2 vermittelt wird. Letzteres erklärt teilweise die blutdruckunabhängige renoprotektive Wirkung der ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker.
Durch die Druckerhöhung in den Glomeruluskapillaren und durch die aufgrund der Hyperglykämie bedingten Schädigung der Podozyten kommt es zu einem vermehrten Durchtritt von Albumin und höhermolekularen Serumproteinen in das Filtrat. Die Eiweiße werden von den Tubulusepithelien durch Endozytose aufgenommen und intrazellulär gespeichert, was zur Expression von Angiotensin 2, Endothelin sowie Zytokinen (beispielsweise „transforming growth factor beta“) und Chemokinen (wie „monocyte chemotactic protein-1“) führt. Durch diese Faktoren wird eine Fibrose des Interstitiums ausgelöst. Die Wichtigkeit der interstitiellen Fibrose wird durch die Beobachtung unterstrichen, dass sie besser mit dem Nierenfunktionsverlust korreliert als die glomerulären Veränderungen.
Prävention – mehr als Blutzuckerkontrolle
Nach den Ergebnissen der United Kingdom Prospective Diabetes Study wird das Risiko für das Auftreten und die Progression einer diabetischen Nephropathie durch eine gute Blutzuckereinstellung vermindert (59). Selbst der geringe Unterschied des HbA1c-Wertes von 7,0 Prozent in der intensiviert behandelten Gruppe im Vergleich zu 7,9 Prozent in der Kontrollgruppe führte über einen Verlauf von zehn Jahren zu einer Reduktion mikrovaskulärer Endpunkte um 25 Prozent. Es wurde kein Schwellenwert für die optimale HbA1c-Kontrolle gefunden. Eine noch eindrücklichere Reduktion des renalen Risikos wurde in der Kumamoto-Studie bei Typ-2-Diabetikern unter intensivierter Insulintherapie ermittelt (53). In dieser Studie wurde belegt, dass durch eine Einstellung des HbA1c (< 6,5 Prozent), des Nüchternzuckers (< 110 mg/dL) und der postprandialen Blutglukose (< 180 mg/dL) Auftreten und Progression der diabetischen Nephropathie signifikant reduziert werden können.
Trotz der Bedeutung der Blutzuckerkontrolle ist diese Maßnahme beim Typ-2-Diabetes alleine nicht ausreichend. Die Daten der STENO-2-Studie aus Dänemark zeigten eindrucksvoll, dass bei Typ-2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie eine multifaktorielle Intervention, die gleichzeitig mehrere Risikofaktoren berücksichtigt, zu einer noch ausgeprägteren Reduktion des renalen und kardiovaskulären Risikos führt. Der Nutzen einer kombinierten intensivierten Behandlung von Blutzucker, Blutdruck und Lipidstoffwechselstörung mit gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure verzögerte die Progression der Nephropathie und der Retinopathie in der Interventionsgruppe bereits nach fünf Jahren (17). Hingegen wurde der Nutzen in Hinblick auf makrovaskuläre Komplikationen erst nach acht Jahren deutlich (16).
Trotz intensiver Betreuung dieser Patienten waren Bemühungen um eine vermehrte körperliche Aktivität und um Nikotinkarenz meistens erfolglos. Hingegen befolgten die Patienten weitgehend den Rat, sich mit Fisch und reichlich Gemüse und Obst zu ernähren (Professor O. Pedersen, persönliche Mitteilung). Der Schlüssel zum Erfolg der medikamentösen Therapie beruhte wahrscheinlich auf dem generellen Einsatz von ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern (meist in Kombination) sowie von Statinen.
Obwohl der Wert der normnahen Blutzuckereinstellung beim Typ-2-Diabetes immer wieder infrage gestellt wurde, besteht aufgrund der Daten der Kumamoto-Studie (53) und der UKPDS-Studie (59) kein Zweifel, dass sich eine normnahe Blutzuckereinstellung auf eine entstehende Mikroalbuminurie protektiv auswirkt. Ob sich eine gute Blutzuckereinstellung auch bei manifester proteinurischer Nephropathie günstig auf die Progression auswirkt, wurde in Interventionsstudien noch nicht untersucht. Jedoch wurde in Beobachtungsuntersuchungen dokumentiert (39), dass der HbA1c-Wert ein Prädiktor des Nierenfunktionsverlustes war. Ferner ist ein niedrigerer HbA1c-Wert im Prädialysestadium (63) und bei der Hämodialyse (38) mit einer geringeren Sterblichkeit assoziiert.
Antihypertensive Therapie
Normoalbuminurische Diabetiker
Zur kardiovaskulären Prävention wird in den Leitlinien der American Diabetes Association (4) und der Deutschen Diabetesgesellschaft (36) für normoalbuminurische Diabetiker ein Zielblutdruck von weniger als 130/80 mm Hg empfohlen. Unabhängig von der Art des verwendeten Antihypertensivums vermindert eine Blutdrucksenkung selbst beim normotensiven Typ-2-Diabetiker Auftreten und Fortschreiten der Mikroalbuminurie (26). Sowohl die alleinige Blutdrucksenkung als auch eine pharmakologische Blockade des Reninsystems vermindern das Risiko einer Mikroalbuminurie beim normoalbuminurischen Diabetiker. Es sollte demnach auf jeden Fall versucht werden, die empfohlenen Zielblutdruckwerte zu erreichen. Ob ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker über die Blutdrucksenkung hinausgehend bei normotensiven Typ-2-Diabetikern in diesem Stadium der Nephropathie zu einer zusätzlichen Nephroprotektion führen, ist noch nicht durch prospektive Studien gesichert. Allerdings deuten die Daten der EUCLID- (12) und MICROHOPE-Studien darauf hin (19). Die Prävention einer Mikroalbuminurie durch eine pharmakologische Blockade des Renin-Angiotensin-Systems wurde kürzlich in der BENEDICT-Studie nachgewiesen (66).
Mikroalbuminurische Diabetiker
Beim Typ-2-Diabetiker mit Mikroalbuminurie verhindern ACE-Hemmer (42) und Angiotensin-Rezeptorblocker (30, 39) den Anstieg der Albuminausscheidung auch dann, wenn der Patient normotensiv ist, besonders jedoch wenn eine Hypertonie vorliegt. Diese Medikamente bieten sogar die Chance, dass sich eine Mikroalbuminurie zurückbildet, also der Patient wieder normoalbuminurisch wird. Bei mikroalbuminurischen Typ-2-Diabetikern verminderte sich, laut der Daten der IRMA-2-Studie (39), das Risiko des Fortschreitens der Nierenerkrankung blutdruckunabhängig um 70 Prozent. Hingegen wurde in der IDNT-Studie (30) bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz nur noch eine Progressionshemmung um 33 Prozent erreicht.
Diabetiker mit diabetischer Nephropathie
Sowohl mit dem Angiotensin-Rezeptorblocker Irbesartan (30) als auch mit Losartan (7) konnte bei fortgeschrittener diabetischer Nephropathie mit Nierenfunktionseinschränkung blutdruckunabhängig eine signifikante Progressionshemmung nachgewiesen werden. Obwohl die pharmakologische Blockade des Reninsystems renoprotektiv wirkt, muss unbedingt auch ein niedriger Zielblutdruck erreicht werden. Dies ist noch bedeutsamer als die Auswahl des Antihypertensivums: Der Rückgang der Progression war bei Erreichen des Zielblutdrucks in der Kontrollgruppe größer als bei Einsatz der Angiotensin-Rezeptorblocker ohne ausreichende Blutdruckabsenkung. Aus noch unveröffentlichten Daten der IDNT-Studie geht hervor, dass das Progressionsrisiko unter Irbesartan in der niedrigsten Blutdruck-Quartile (< 132 mm Hg systolisch) 11,7 Prozent, in der höchsten Quartile (> 154 mmHg) jedoch 28,3 Prozent betrug. Deshalb sollte der von der American Diabetes Association und der Deutschen Diabetesgesellschaft (4, 36) empfohlene Zielblutdruckwert von < 130 / < 80 mm Hg bei proteinurischen Diabetikern auch bei der Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern unbedingt erreicht werden.
Therapieresistente Diabetiker mit Nephropathie
Obwohl die genannten Studien (7, 30) eine signifikante Progressionshemmung belegten, entwickeln die meisten Patienten eine terminale Niereninsuffizienz. Daher stellt sich die Frage, ob darüber hinaus noch weitere Interventionen zur Verfügung stehen. Aufgrund theoretischer Überlegungen (62) wurde postuliert, dass die kombinierte Gabe von ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern in den zugelassenen Dosen stärker nephroprotektiv ist als die jeweilige Monotherapie. Bei Typ-2-Diabetikern erwies sich diese Kombination hinsichtlich antiproteinurischer Effekt als vorteilhaft (5). Eine kürzlich veröffentlichte Studie bei Nichtdiabetikern belegte darüber hinaus, dass blutdruckunabhängig die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-Rezeptorblocker auch das Progressionsrisiko, das heißt den Nierenfunktionsverlust, im Vergleich zur Monotherapie signifikant reduziert. Dies wurde auch für Typ-2-Diabetiker nachgewiesen (44).
Ferner kann durch die Kombination von ACE-Hemmern mit Spironolacton (47) beziehungsweise dem neuen Aldosteronantagonisten Eplerenon bei Typ-2-Diabetikern die Proteinurie weiter vermindert werden. Bei Nichtdiabetikern wurde nach der Gabe von einem Statin ein weiterer Rückgang der Proteinurie festgestellt, selbst wenn bereits eine optimale Blutdrucksenkung und pharmakologische Blockade des Renin-Angiotensin-Systems erfolgt waren (29). Diese Wirkung entfaltete sich auch bei der Kombination von Losartan mit Pravastatin.
Kontroverse über Calciumantagonisten
Bei Typ-2-Diabetikern erweist sich eine Monotherapie mit Calciumantagonisten vom Nicht-Dihydropyridin-Typ, (Verapamil und Diltiazem) als antiproteinurisch (55). Es wurde befürchtet, dass Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ das kardiovaskuläre und renale Risiko erhöhen. Die REIN-Studie (45) ergab, dass nach Gabe
von Dihydropyridin-Calciumantagonisten die Proteinurie höher ausfiel als in der Kontrollgruppe. Die Proteinurie war aber beim Einsatz von Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ deutlich weniger erhöht, wenn gleichzeitig ACE-Hemmer verabreicht wurden. Wenn der Blutdruck auf Werte von weniger als 130/80 mm Hg abgesenkt und gleichzeitig ein ACE-Hemmer gegeben wurde, war eine Erhöhung der Proteinurie im Gegensatz zu Patienten ohne Calciumantagonisten nicht mehr nachweisbar.
Um den Zielblutdruck zu erreichen, müssen bei Patienten mit einer diabetischen Nephropathie im Mittel etwa vier unterschiedlichen Klassen von Antihypertensiva verschrieben werden (52). Daher ist es wichtig zu wissen, dass entsprechend den Ergebnissen der REIN-Studie bei nephropathischen Patienten Dihydropyridin-Calciumantagonisten sicher eingesetzt werden können, wenn ACE-Hemmer gegeben und Zielblutdruckwerte erreicht werden (45). In der prospektiven IDNT-Studie wurden keine negativen Effekte des Dihydropyridin-Calciumantagonisten Amlodipin hinsichtlich der Progression beobachtet. Allerdings war der Calciumantagonist dem Angiotensin-Rezeptorblocker unterlegen (30). Ferner zeigte die Syst-Eur-Studie (58), dass entgegen früheren Befürchtungen (11) ein lang wirksamer Calciumantagonist vom Dihydropyridin-Typ bei Typ-2-Diabetikern auch das kardiovaskuläre Risiko nicht steigert.
Rückbildung der Nephropathie noch nicht bewiesen
Zehn Jahre nach einer isolierten Pankreastransplantation bei Typ-1-Diabetikern ist nierenbioptisch ein deutlicher Rückgang der diabetischen Glomerulosklerose zu verzeichnen (14). Diese Beobachtung legt nahe, dass im Glomerulus durch Umbauvorgänge eine gewisse Selbstheilung möglich ist. Hierfür sprechen auch Daten aus der Gruppe von Krolewski (40) und experimentelle Befunde an nichtdiabetischen Tieren, bei denen die Wirkung einer Nierenschädigung untersucht wurde. Durch die Gabe extrem hoher Dosen von ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern bildeten sich die glomerulären Veränderungen zurück (2). Aufgrund der Auswertung des Follow-up der REIN-Studie (46) erscheint es möglich, dass die Eiweißausscheidung und Niereninsuffizienz reversibel ist. Es wurde festgestellt, dass nach Jahren intensiver Behandlung mit dem ACE-Hemmer Ramipril die glomeruläre Filtrationsrate wieder anstieg (G. Remuzzi, persönliche Mitteilung). Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie sollte nach den Empfehlungen der Autoren der REIN-Studie eine intensivierte Blutdruckbehandlung, eine Reduktion der Proteinurie auf unter 0,3 g/24 h, eine Absenkung des Gesamtcholesterins unter 4,5 mmol/L und des HbA1c unter 6,5 Prozent angestrebt werden. Die Möglichkeit der Rückbildung der Nephropathie ist momentan noch unbewiesen.
Anämie ist neuer Risikofaktor
Der Diabetiker mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz hat ein extrem hohes Risiko kardiovaskulärer und nichtkardiovaskulärer Komplikationen. Erwähnt seien hier beispielsweise koronare und nichtkoronare Herzkomplikationen, das diabetische Fußsyndrom, ein extrem schwierig einzustellender, sehr stark volumenabhängiger Hypertonus, eine Neigung zur Hypoglykämie sowie eine rasch fortschreitende Retinopathie. Diese Problematik wird an anderer Stelle detailliert dargestellt (8, 62).
Eine noch weithin unbekannte Komplikation besteht in der vermehrten Neigung des nephropathischen Diabetikers zur Anämie. Bei niereninsuffizienten Patienten ist generell die Anämie mit einer höheren Mortalität, höherem kardiovaskulären Risiko und dem Risiko einer linksventrikulären Hypertrophie verbunden (10). Bei Diabetikern mit Nierenfunktionsverlust ist die Häufigkeit der Anämie deutlich größer und meist schwerer als bei Nichtdiabetikern (57). Sie tritt auch in früheren Stadien der Niereninsuffizienz auf. Dies ist in erster Linie darauf zurückzuführen, dass trotz Anämie kein adäquater Anstieg der Erythropoetin-Konzentration erfolgt.
Die gegenwärtigen Leitlinien der European Renal Association empfehlen einen Ziel-Hämoglobinwert von 11 g/dL. Es wäre sinnvoll, die Anämie zu verhindern und nicht erst nach eingetretener Anämie zu therapieren, da linksventrikuläre Hypertrophie und andere kardiale Risikofaktoren nur bedingt reversibel sind. Es gibt sogar erste Hinweise darauf, dass eine Korrektur der Anämie die Geschwindigkeit der Progression des Nierenfunktionsverlustes abschwächt.
Die meisten diabetischen Spätkomplikationen sind ischämischer Natur. So erscheint es a priori plausibel, ist aber noch nicht bewiesen, dass sich die Korrektur einer Anämie beim Diabetiker auch günstig auf eine Retinopathie und weitere vaskuläre Komplikationen mit ischämischer Komponente auswirkt (8, 57). Bei Diabetikern mit einer Herzinsuffizienz besteht eine klare Beziehung zwischen Anämie und Patientenüberleben. Erste Befunde zeigen ferner, dass eine Intervention mit Erythropoetin und eine Anhebung des Hämoglobins die Überlebensrate verbessert (54).
Transplantation von Niere (plus Pankreas)
Die Ergebnisse der kombinierten Pankreas-Nieren-Transplantation bei terminaler Niereninsuffizienz haben sich, zunächst in den USA (6), aber auch in Deutschland (15), deutlich gebessert. In der Grafik 4 wird die Überlebenswahrscheinlichkeit von Typ-1-Diabetikern mit primärer Nierenerkrankung nach einer Transplantation dargestellt: bei diabetischer Nephropathie und simultaner Nieren-Pankreas-Transplantation, bei alleiniger Leichennierentransplantation und bei alleiniger Nierentransplantation von einem Lebendspender. Es ist offensichtlich, dass bei isolierter Nierentransplantation die Überlebenswahrscheinlichkeit schlechter ist, wohingegen bei simultaner Pankreas- und Nierentransplantation die Langzeitergebnisse denen bei Nichtdiabetikern nahe kommen. Voraussetzung ist der Ausschluss beziehungsweise die Korrektur von Kontraindikationen, speziell einer koronaren Herzkrankheit. Selbst bei Typ-2-Diabetikern sind die Ergebnisse der isolierten Nieren-Transplantation erstaunlich gut, wenn makroangiopathische Spätkomplikationen ausgeschlossen wurden (37). Allerdings werden in Deutschland derzeit nach den Ergebnissen der 4D-Studie nur etwa vier Prozent der Typ-2-Diabetiker mit terminaler Niereninsuffizienz nierentransplantiert. Die Mortalitätsrate beträgt bei den von der Dialyse abhängigen Typ-2-Diabetikern 13 Prozent pro Jahr (Prof. C. Wanner, persönliche Mitteilung). Aus den USA wird von einer Sterblichkeit bei diesem Patientenkollektiv von 22 Prozent berichtet, am besten sind jedoch die Ergebnisse nach Nieren-Pankreas-Transplantation. Es besteht aber die berechtigte Aussicht langfristig die Lebensqualität und die Überlebenschancen des Diabetikers an der Dialyse zu verbessern.
Die Haupttodesursache des terminal niereninsuffizienten Diabetikers sind kardiovaskuläre Komplikationen, deren Entstehung meist vor der terminalen Niereninsuffizienz liegt. Ziemlich sicher lassen sich daher die derzeit unbefriedigenden Langzeitergebnisse durch frühzeitige leitliniengerechte Intervention, interdisziplinäre Betreuung der Patienten und eine rechtzeitige Einbeziehung des Nephrologen ins Behandlungsteam verbessern (51).
Wichtig sind auch einige, mehr spezifisch den Nephrologen betreffende Aspekte in der Phase vor Dialysebeginn, wie rechtzeitige Etablierung eines Gefäßzugangs, Korrektur der Anämie und Verhinderung der Hyperphosphatämie.

Prof. Ritz war Investigator der IDNT-Studie (Bristol-Myer-Sqibb) und der Ontarget-Studie (Boehringer-Ingelheim).

Manuskript eingereicht: 23. 3. 2004, revidierte Fassung angenommen: 10. 8. 2004

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 137–143 [Heft 3]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0305 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Werner A. Scherbaum
Deutsches Diabetes-Zentrum
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie
und Rheumatologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
E-Mail: scherbaum@ddz.uni-duesseldorf.de
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