ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/2011Therapie mit Pankreasenzymen

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Therapie mit Pankreasenzymen

Treatment With Pancreatic Enzymes

Dtsch Arztebl Int 2011; 108(34-35): 578-82; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0578

Mössner, Joachim; Keim, Volker

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Hintergrund: Die Therapie mit Pankreasenzymen setzt eine Kenntnis der Physiologie und Pathophysiologie der exokrinen Pankreassekretion voraus. Des Weiteren erfordert es Wissen über die Erkrankungen, die zu einer morphologisch erklärbaren oder funktionellen exokrinen Pankreasinsuffizienz führen wie zum Beispiel chronische Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Mukoviszidose, pankreatikocibale Dyssynchronie nach Magen- und Pankreasoperationen oder glutensensitive Enteropathie.

Methode: Selektive Literaturrecherche

Ergebnisse: Eine exokrine Pankreasinsuffizienz führt zu Meteorismus, Diarrhö, Steatorrhö und Gewichtsverlust. Bis auf die Steatorrhö sind die anderen Symptome relativ unspezifisch. Damit die Indikation für eine Enzymsubstitution erfüllt ist, müssen Pankreasfunktionsstörungen nachgewiesen werden. Leider sind keine sensitiven und spezifischen Testverfahren verfügbar. Die Indikation richtet sich daher eher nach pragmatischen Gesichtspunkten, beispielsweise, ob eine Diarrhö und Gewichtsverlust vorliegt und der Nachweis einer zu einer exokrinen Pankreasinsuffizienz führenden Erkrankung. An ein Pankreatinpräparat werden folgende Anforderungen gestellt: Säureschutz, gute Durchmischung mit dem Chymus im Magen, zeitgleiche Entleerung mit dem Chymus aus dem Magen, rasche Freisetzung der Enzyme im Duodenum. Obgleich randomisierte Vergleichsstudien an größeren Patientenkollektiven fehlen, wird Pankreatinpräparaten mit einem Säureschutz um Mikropellets oder Minitabletten mit einem Durchmesser von 2 mm oder noch kleiner der Vorzug gegeben. Die Dosierung der Enzyme erfolgt nach Bedarf, man beginnt mit 1–2 × 20 000–40 000 Lipase-Einheiten pro Mahlzeit. Eine Dosissteigerung ist möglich, eventuell erfolgt eine Kombination mit einem Protonenpumpenblocker.

Schlussfolgerung: Die Diagnostik der exokrinen Insuffizienz bleibt ein Problem. Die Therapie ist symptomatisch und sollte sich an der Beseitigung von Steatorrhö, beziehungsweise der Gewichtszunahme orientieren.

LNSLNS

Die physiologischen Abläufe bei der Verdauung der Nahrung sind komplex. Dies gilt insbesondere für die Regulation der Sekretion sowie die Aktivierung der Pankreasenzyme. Die Kausalkette beginnt mit der aus dem Magen ins Duodenum austretenden Säure. Diese setzt Sekretin frei, das die Volumen- und Bicarbonatsekretion des Pankreas stimuliert. Hierdurch wird das Duodenum alkalisiert und somit ein für Pankreasenzyme optimales pH-Milieu erreicht (Grafik gif ppt). Stimulanzien der Enzymsekretion sind vorverdaute Nahrungsbestandteile wie Peptone, sowie Aminosäuren und Fettsäuren, die zu einer duodenalen Freisetzung von Cholecystokinin (CCK) führen. Dieses induziert die Kontraktion der Gallenblase und setzt Acetylcholin aus intrapankreatischen Nervenfasern frei, die ihrerseits die Enzymsekretion des Pankreas stimulieren (Grafik). Das CCK selbst scheint keinen direkten Einfluss auf das Pankreas des Menschen zu haben.

Die meisten Pankreasenzyme werden zur Verhinderung einer Selbstverdauung des Organs als inaktive Vorstufen, sogenannte Zymogene (Trypsinogen, Chymotrypsinogen, Proelastase etc.), synthetisiert und zusätzlich in Organellen (Zymogengranula) verpackt. Die Amylase ist spontan aktiv. Eine Zwischenstellung nimmt die Lipase ein, die zwar als aktives Enzym sezerniert wird, ihre lipolytische Aktivität ist jedoch an die Aktivierung eines Kofaktors (Colipase) gebunden. Die exokrinen Enzyme werden über einen komplexen Mechanismus aus den Azinuszellen des Pankreas freigesetzt (Fusion der Membran der Zymogengranula mit der apikalen Membran der Azinuszelle). Der Aktivierungsprozess der Proenzyme beginnt im Duodenum durch Sekretion der Enterokinase aus der Mukosa des oberen Dünndarms ins Darmlumen. Hierdurch wird aus Trypsinogen ein Peptid (Trypsinogen Aktivierungspeptid, [TAP]) abgespalten, wodurch sich über einen komplexen Faltungsprozess aktives Trypsin bilden kann. Trypsin ist nun in der Lage, die übrigen Proenzyme in ihre aktive Form zu überführen (Grafik).

Die Abschaltmechanismen der exokrinen Pankreassekretion sind erst partiell verstanden. So soll der Kontakt des Speisebreis mit dem Ileum Hormone freisetzen (zum Beispiel PYY [peptide tyrosine tyrosine]), die zu einer Hemmung der Pankreassekretion, gleichzeitig auch zu einer Hemmung des Appetits führen (1).

Diese recht komplexen Prozesse können bei unterschiedlichen Pankreaserkrankungen gestört sein. Hier soll die Pathophysiologie der Pankreasinsuffizienz, als auch die Diagnostik und Therapie dieses Krankheitskomplexes diskutiert werden. Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in der „medline“ mit den Suchbegriffen „pancreas“, „secretion“, „chronic pancreatitis“, und „exocrine insufficiency“.

Ätiologie der exokrinen Pankreasinsuffizienz

Die häufigste Ursache einer exokrinen Pankreasinsuffizienz bei Erwachsenen ist die chronische Pankreatitis, gefolgt vom Pankreaskarzinom, Pankreasresektionen und Defektheilungen nach akuter Pankreatitis. Bei Kindern steht die Mukoviszidose an erster Stelle. Dank der erfolgreichen pneumologischen Therapie erreichen viele an Mukoviszidose Erkrankte das Erwachsenenalter mit einer weiterhin therapiepflichtigen Pankreasinsuffizienz. Bei Diabetes mellitus soll eine exokrine Insuffizienz sehr häufig sein. Dies ist allerdings umstritten, insbesondere da es schwierig zu verstehen ist, wie bei den meist übergewichtigen Typ-II-Diabetikern eine funktionell relevante exokrine Insuffizienz vorliegen soll.

Neben den organischen Ursachen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz müssen funktionelle Ursachen differenziert werden. Hierzu zählen unter anderem die glutensensitive Enteropathie, ein Morbus Crohn mit ausgeprägtem Dünndarmbefall oder die pankreatikocibale Asynchronie. Nach einer Pankreasresektion hat der Patient sowohl funktionelle (das heißt postoperative) als auch organische Gründe (zum Beispiel kleines, chronisch verändertes Restpankreas) für eine Insuffizienz. Eine Gastrektomie, auch Magenteilresektionen, eine Gastroenterostomie (Operation bei morbider Adipositas oder tumorbedingter Stenose des Duodenums) führen über einen entweder zu schnellen Übertritt des Chymus ins Duodenum oder fehlender Chymuspassage ins Duodenum zu einer geringeren CCK- und Sekretinfreisetzung. Diese pankreatikocibale Dyssynchronie erklärt eine funktionelle Digestionsinsuffizienz. Da die mit einer Operation des Pankreas assoziierten Probleme in einer kürzlich erschienen Übersicht beschrieben wurden, soll hierauf nicht eingegangen werden (2).

Chronische Pankreatitis

In den Industrienationen gelten 70–80 % der chronischen Pankreatitiden als alkoholinduziert. In 20 bis 30 % der Fälle ist eine auslösende Ursache nicht erkennbar. Seltenere Ursachen sind Pankreas divisum, Hyperparathyreoidismus sowie eine ausgeprägte Hypertriglyzeridämie. Bei etwa 30–35 % der Patienten lassen sich genetische Veränderungen nachweisen (zum Beispiel Mutationen des CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), SPINK (serine protease inhibitor type Kasal) oder Chymotrypsin C (3). In weniger als 1 % der Fälle liegt eine hereditäre Pankreatitis, ein Krankheitsbild mit autosomal dominantem Erbgang, vor. Hier finden sich in 70–80 % Fälle Mutationen des kationischen Trypsinogens (4).

Bei sehr vielen Patienten besteht allerdings mehr als ein Risikofaktor, zum Beispiel geringer Alkoholkonsum zusätzlich zu einem genetischen Risikofaktor beziehungsweise zu Nikotinabusus. Insofern ist die Zuordnung in nur eine Kategorie zum Beispiel „chronisch-alkoholische Pankreatitis“ nicht sinnvoll. Hier wäre es zutreffender, von einer chronischen Pankreatitis zu sprechen und die bestehenden Risikofaktoren zu nennen.

Der Zeitpunkt des Auftretens einer Maldigestion ist bei chronischer Pankreatitis nicht vorhersehbar. Mit der Laufzeit der Erkrankung nimmt die Wahrscheinlichkeit einer exokrinen Insuffizienz zu. So besteht beispielsweise nach 10 Jahren bei über der Hälfte und nach 20 Jahren bei fast allen Patienten mit einer alkoholassoziierten chronischen Pankreatitis eine exokrine Insuffizienz (5). Bei nicht-alkoholischer Genese ist die Progression der exokrinen Insuffizienz langsamer (6).

Das Pankreas besitzt eine große Reservekapazität. Nach DiMagno et al. müssen mehr als 90 Prozent des Organs zerstört sein, bevor es zu einer Steatorrhö kommt. Diese ist durch voluminöse, gelbliche, übelriechende Stühle mit einem täglichen Gesamtstuhlgewicht von deutlich über 200 g und einer Stuhlfettausscheidung von mehr als 7 g/d gekennzeichnet (7). Die Kohlenhydrat- und Proteinverdauung wird zum Teil von Enzymen des Speichels (Amylase), des Magens (Pepsin) und der Dünndarmmukosa (Peptidasen, Saccharidasen) übernommen. Die Fettverdauung ist jedoch weitgehend abhängig von der Pankreaslipase.

Pankreasinsuffizienz nach schwerer akuter Pankreatitis und bei Pankreaskarzinom

Nach einer schweren akuten Pankreatitis beziehungsweise nach einer Pankreasoperation kann eine exokrine Insuffizienz auftreten. Ursache ist der Mangel an exokrinem Gewebe. Bisher konnte eine Hypertrophie des Restorgans nach Pankreasresektion nicht nachgewiesen werden. Allerdings ist bei Patienten mit singulärer biliärer Pankreatitis eine Verbesserung der Pankreasfunktion über 12 bis 24 Monate nach dem Ereignis möglich. Dies steht im Gegensatz zu Patienten mit chronischer Pankreatitis, bei denen sich die Pankreasfunktion progredient verschlechtert (5).

Eine Pankreasinsuffizienz ist auch bei Patienten mit Pankreaskarzinom bekannt. Dies ist durch Obstruktion des Pankreasganges durch den Tumor verursacht und mit dafür verantwortlich, dass diese Patienten stark an Gewicht verlieren.

Diagnostik der Pankreasinsuffizienz

Zum Nachweis der Pankreasinsuffizienz existieren zahlreiche, auf unterschiedlichen Testprinzipien beruhende Nachweisverfahren (Kasten gifgif pptppt). Die Tatsache, dass es so viele Untersuchungstechniken gibt, zeigt, dass keines der Testverfahren die Erkrankung zuverlässig nachweisen kann.

Der sensitivste direkte Pankreasfunktionstest, der CCK-Sekretin-Test, wird nicht mehr durchgeführt, da CCK (früher „Pankreozymin“ genannt) oder sein synthetisches Analogon Ceruletid nicht mehr in Deutschland zur Anwendung beim Menschen erhältlich sind. Zum exakten quantitativen Nachweis einer pankreatogenen Steatorrhö ist die Bestimmung der Stuhlfettausscheidung (pathologisch > 7 g/d) im drei Tage gesammelten Stuhl nach normierter Nahrungsaufnahme, mit bekanntem Fettgehalt, erforderlich. Dieses Verfahren wird aus verständlichen Gründen auch kaum noch angewendet wird. Derzeit wird zum Nachweis der Pankreasinsuffizienz hauptsächlich die Stuhl-Elastase bestimmt. Allerdings hat eine Metaanalyse ergeben, dass dieses Verfahren erst bei mittelschwerer beziehungsweise schwerer Pankreasinsuffizienz aussagekräftig ist (8). Bei Diarrhö unterschiedlicher Ursachen ist die Stuhl-Elastase auch oft falsch positiv erniedrigt, möglicherweise kann hier ein spezielles Sammelgefäß hilfreich sein (9). Der „mixed triglyceride“-Atemtest, ein indirekter Test, ist ebenfalls bezüglich Sensitivität nicht ausreichend evaluiert. Bei diesem Test werden Triglyceride mit dem stabilen Isotop 13-C markiert. Bei ausreichend vorhandener Lipase entsteht 13-C markiertes CO2, das sich in der ausgeatmeten Luft messen lässt (10). Die visuelle Beurteilung einer erhöhten Stuhlfettausscheidung gelingt allenfalls nur bei einer schweren Steatorrhö (11). Indirekte Pankreasfunktionstests, wie der Fluoreszein-Dilaurat-Test und die kinetische Chymotrypsinbestimmung, sind in Deutschland nicht mehr verfügbar. Auch die Bestimmung der Lipase- oder Amylaseaktivität im Serum lässt keinen Rückschluss auf die Pankreasfunktion zu (12). Die MRC (Magnetresonanz-Cholangiographie) nach Sekretin-Stimulation ist bezüglich ihrer Sensitivität zum Nachweis einer Pankreasinsuffizienz nicht durch größere Vergleichsstudien evaluiert. Ob ein endoskopischer Sekretintest (13) hier eine Verbesserung bietet, muss derzeit offen bleiben.

Eine chronische Pankreatitis lässt sich mit Hilfe bildgebender Verfahren wie Sonographie, Endosonographie, CT oder MRT nachweisen. Da jedoch zwischen der Struktur und der Restfunktion des Organs keine strenge Korrelation besteht (14), kann trotz Vorliegen einer (morphologisch) ausgeprägten chronischen Pankreatitis mit Gangerweiterung und Verkalkungen trotzdem eine suffiziente Sekretion vorliegen. Bei fast allen Patienten mit einer morphologisch gravierenden Organzerstörung wird man jedoch von einem exokrinen Funktionsverlust ausgehen können. Umgekehrt ist bei diskreten morphologischen Veränderungen keine oder allenfalls nur eine marginale exokrine Insuffizienz zu erwarten. Das zusätzliche Vorliegen einer bakteriellen Überbesiedlung des Darms wird in der Literatur kontrovers beurteilt (15).

Therapie der exokrinen Pankreasinsuffizienz

Verfügbare Enzympräparate

Überwiegend werden Schweinepankreatin-Präparate eingesetzt (16). Eine Übersicht zur Wirksamkeit einzelner Präparate findet sich bei Löhr et al. (17). Hinsichtlich der Anforderungen an ein Pankreatinpräparat werden hohe Lipase-Aktivität, Schutz der Lipase vor Zerstörung durch Magensäure, Durchmischung des Pankreatins mit dem Chymus und zeitgleiche Magenentleerung sowie rasche Freigabe des Pankreatins aus dem Säureschutz im Duodenum gefordert. Da die Lipase des Schweinepankreatins durch Proteasen und Säure zerstört wird, ist es notwendig bei erhaltener Magensäuresekretion das Pankreatin vor dem Einfluss der Magensäure zu schützen. Für die Wirkung eines Enzympräparates sind ferner seine Partikelgröße (ungehinderte Magenentleerung) und die Geschwindigkeit der Enzymfreisetzung im Duodenum von Bedeutung. Als günstigste Partikelgröße gilt ein Durchmesser von ≤ 2 mm, da angenommen wird, dass sich diese Partikel dann zeitgleich mit der festen Nahrung aus dem Magen entleeren können (18). Die Enzymfreisetzung sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen. Eine reduzierte Pufferung der Magensäure, aufgrund erniedrigter Bikarbonatsekretion bei chronischer Pankreatitis, verzögert die Enzymfreisetzung aus den säuregeschützten Partikeln und behindert daher die Verdauung. Dies mag eine Erklärung sein, dass sich eine Steatorrhö auch mit hoher Pankreatinsubstitution meist nicht vollständig beseitigen lässt.

Wir haben in einer Studie, die aufgrund der Fallzahl nur auf Äquivalenz prüfen konnte, zeigen können, dass säuregeschützte Minimikropellets (Durchmesser 90 % < 1,25 mm) im Vergleich zu Minipellets (Durchmesser > 70 % > 1,25 mm bis 2,0 mm) bezüglich Besserung der Fettdigestion äquivalent waren (19). Oral applizierte Pankreatinpräparate werden nicht nur durch Säure und Pepsin bei fehlendem Säureschutz sondern auch nach Freisetzung im Duodenum durch die Enzyme selbst abgebaut, insbesondere die so wichtige Lipase (20).

Die Studienlage zum Einsatz von Pilzlipase-Präparaten (Rizolipase aus Rhizopus oryzae) ist ungenügend. Aus theoretischer Sicht sollte eine säurestabile mikrobiologisch hergestellte Lipase ideal sein (21). Aber dieses Präparat ist bislang nicht für die Therapie beim Menschen zugelassen beziehungsweise eine Äquipotenz zu Schweinepankreatin bezüglich Fettdigestion nachgewiesen.

Indikation für die Enzymtherapie und Dosierung

Die Indikation des Einsatzes von Pankreasenzymen ist die exokrine Insuffizienz. Wie ausgeführt ist der Nachweis der Insuffizienz schwierig beziehungsweise die erhobenen Befunde unzuverlässig. Aus diesem Grund sollte eine zur exokrinen Insuffizienz führende Erkrankung vorliegen und gleichzeitig Symptome wie Meteorismus, Diarrhö, Steatorrhö oder Gewichtsverlust bestehen. Ähnliches gilt bei einer funktionellen Pankreasinsuffizienz wie der pankreatikocibalen Dyssynchronie nach Magen- und Pankreasoperationen oder der glutensensitiven Enteropathie.

Die Dosierung eines Pankreasenzympräparates ist individuell. Als Anfangsdosis sind 25 000 bis 40 000 Ph.Eur.E. Lipase pro Hauptmahlzeit sinnvoll. Die Dosierung bei Zwischenmahlzeiten richtet sich nach deren Umfang, sollte jedoch mindestens 10 000 Ph.Eur.E. Lipase betragen. Um eine gute Durchmischung mit der Nahrung im Magen zu erreichen, sollten Pankreatinpräparate nicht vor der Mahlzeit sondern während oder unmittelbar nach der Mahlzeit appliziert werden (22). Ist die Therapie nicht erfolgreich, kann eine Dosissteigerung erfolgen. Bei weiterer Erfolglosigkeit sollte die Komedikation mit Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) versucht werden. Auch bei Einsatz von polymeren Elementardiäten, sogenannte Astronautenkost, sollten bei schwerer exokriner Insuffizienz Pankreasenzyme supplementiert werden (23).

Auch bei nicht-pathologischen Pankreasfunktionstests beziehungsweise grenzwertig pathologischer Bildgebung kann in Ausnahmefällen eine exokrine Insuffizienz vorliegen. Hier können die Enzyme über etwa 14 Tage appliziert werden. Tritt jedoch dann keine nachhaltige Besserung der Beschwerden auf, handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht um eine exokrine Insuffizienz. Die Pankreasenzyme sollten dann nicht weiter verordnet werden.

Nebenwirkungen

Als Nebenwirkung einer Pankreatintherapie wurde bei sehr hoher Dosierung (Mukoviszidose Patienten) über entzündliche Kolonstenosen berichtet (24). Ob diese Stenosen durch Inhaltsstoffe des Säureschutzes oder durch die hohe Digestionsenzymkonzentration verursacht wurden, ist nicht geklärt.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 31. 3. 2010, revidierte Fassung angenommen: 14. 12. 2010

Anschrift der Verfasser
Prof. Dr. med. Joachim Mössner
Prof. Dr. med. Volker Keim
Medizinische Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie
Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie
Universitätsklinikum Leipzig, AöR
Liebigstraße 20, 04103 Leipzig
moej@medizin.uni-leipzig.de

Summary

Treatment With Pancreatic Enzymes

Background: Treatment with pancreatic enzymes must be based on an understanding of the normal physiology and pathophysiology of exocrine pancreatic function, as well as of the diseases that cause exocrine pancreatic insufficiency of either a structural or a functional type. These include chronic pancreatitis, pancreatic cancer, cystic fibrosis, pancreaticocibal asynchrony after gastric or pancreatic surgery, and celiac disease.

Methods: Selective review of the literature.

Results: Exocrine pancreatic insufficiency can cause meteorism, diarrhea, steatorrhea, and weight loss. All of these manifestations are non-specific except steatorrhea. Enzyme supplementation is indicated only for the treatment of demonstrated pancreatic dysfunction; unfortunately, however, no sensitive and specific pancreatic function tests are currently available. As a result, pancreatic enzyme supplementation is considered to be indicated on pragmatic grounds when, for example, the patient is suffering from diarrhea and weight loss and has been demonstrated to have a disease leading to exocrine pancreatic insufficiency. To be acceptable for clinical use, a pancreatin preparation must satisfy the following criteria: it must be enterically coated, so that it will not be destroyed by gastric acid; mix well with gastric chyme; exit the stomach simultaneously with chyme; and be rapidly released from its enteric coating upon entering the duodenum. Although there have been no large-scale, randomized comparative studies of different types of pancreatin preparation, the current clinical preference is for enterically coated micropellets or minitablets with a diameter of 2 mm or less. The initial dosage is 20000 to 40000 units of lipase taken once or twice per meal, with dose adjustment afterward as needed. The dose can be raised, and a proton-pump inhibitor can be added on.

Conclusion: There is still no simple test that can be used to diagnose pancreatic exocrine insufficiency with certainty. The treatment is symptomatic; its goals are to lessen steatorrhea and reverse weight loss.

Zitierweise
Mössner J, Keim V: Treatment with pancreatic enzymes. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(34–35): 578–82. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0578

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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