ArchivDeutsches Ärzteblatt14/1996Prophylaktische Thyreoidektomie: Konsequenzen der genetischen Diagnostik in Familien mit multipler endokriner Neoplasie Typ 2

MEDIZIN: Aktuell

Prophylaktische Thyreoidektomie: Konsequenzen der genetischen Diagnostik in Familien mit multipler endokriner Neoplasie Typ 2

Dtsch Arztebl 1996; 93(14): A-899 / B-764 / C-722

Dralle, Henning; Höppner, Wolfgang; Raue, Friedhelm

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LNSLNS Molekulargenetische Untersuchungen haben das diagnostische und therapeutische Vorgehen bei bestimmten erblichen Krebserkrankungen entscheidend geändert. Der Mutationsnachweis in dem zu dem Krebsleiden prädisponierenden Gen eröffnet vor Ausbruch der Krankheit neue therapeutische Möglichkeiten – eine prophylaktische Therapie im präsymptomatischen Stadium und damit einen sicheren kurativen Ansatz. Dieses neue Therapiekonzept setzt eine genaue Kenntnis der Möglichkeiten und Grenzen der molekulargenetischen Diagnostik, ein sorgfältiges Abwägen aller therapeutischen Risiken und eine umfassende Beratung und Aufklärung des Patienten beziehungsweise seiner Eltern voraus.


Die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2) gehört zu den wenigen erblichen Krebserkrankungen, für die das Gen beziehungsweise die verantwortliche Mutation in Blutproben identifiziert werden kann. Die MEN 2a ist gekennzeichnet durch das zeitlich unabhängige Auftreten endokriner, zum Teil maligner Tumoren (3). Der die MEN 2 bestimmende Tumor ist das medulläre Schilddrüsenkarzinom (C-Zell-Karzinom), das bei allen Fällen im Rahmen dieses autosomal dominant vererbbaren Syndroms auftritt. Weitere benigne Tumoren, die assoziiert mit MEN 2a auftreten, sind in der Hälfte der Fälle Phäochromozytome (zum Teil bilateral) und in 15 bis 20 Prozent eine Hyperplasie oder Adenome der Nebenschilddrüsen. Bei dem seltenen
MEN-2b-Syndrom treten zusätzlich Schleimhautneurome, eine intestinale Ganglioneuromatose und ein marfanoider Habitus auf.


Das hereditäre medulläre Schilddrüsenkarzinom
Das multifokal auftretende C-Zell-Karzinom im Rahmen der MEN 2 entwickelt sich meist im Laufe des zweiten Lebensjahrzehnts aus einer diffusen C-Zell-Hyperplasie und ist eine häufige Todesursache der Betroffenen, wenn die Diagnose nicht frühzeitig gestellt wurde (4). Das klinische Manifestationsspektrum des familiären medullären Schilddrüsenkarzinoms ist sehr variabel; Krankheitsverläufe von zu Lebzeiten fehlenden klinisch faßbaren Tumoren bis zu sehr früher Manifestation einer Karzinomentwicklung im Alter von 2,7 Jahren wurden berichtet. Zum Zeitpunkt der klinischen Manifestation sind häufig schon zervikale und mediastinale Lymphknotenmetastasen nachweisbar. Der weitere, das Schicksal der Patienten bestimmende Verlauf ist durch das Auftreten von Leber-, Lungen- und Knochenmetastasen gekennzeichnet. In der bisherigen Frühdiagnostik war man auf den Nachweis eines erhöhten Kalzitoninspiegels als Tumormarker angewiesen.


Biochemische Diagnostik
Die C-Zellen produzieren physiologischerweise Kalzitonin und lassen sich durch Pentagastrin stimulieren. Der früheste Zeitpunkt der biochemischen Diagnose eines C-Zell-Karzinoms in den Familien mit MEN 2 ist der pathologische Anstieg des Kalzitoninspiegels nach Pentagastrin-Stimulation, der histologisch meist durch den Übergang einer C-Zell-Hyperplasie in ein Mikrokarzinom gekennzeichnet ist. In Ermangelung anderer Kriterien mußten sich bisher alle Blutsverwandten ab dem vierten Lebensjahr bis zum 35. Lebensjahr in jährlichen Abständen dem Kalzitonin-Stimulationstest unterziehen. Bei über 95 Prozent der Genträger fällt der Pentagastrintest bis zum 35. Lebensjahr pathologisch aus. Diese aufwendige, den einzelnen und die Familien belastende Diagnostik wurde selten konsequent durchgeführt. Die Interpretation der Ergebnisse wurde durch die nicht vergleichbaren unterschiedlichen Bestimmungsmethoden für Kalzitonin erschwert, darüber hinaus war der Referenzbereich des basalen und pentagastrinstimulierten Kalzitonins in vielen Assays nicht sicher definiert. Aber auch bei gut definierten Assays gab es bis zu fünf Prozent falsch positive Befunde, die zur
Operation führten (zum Beispiel C-Zell-Hyperplasie bei Hashimoto-Thyreoiditis), und falsch negative Befunde mit Entwicklung eines Mikrokarzinoms ohne entsprechenden Kalzitoninanstieg. Diese diagnostisch zum Teil unbefriedigende und schwierige Situation hat sich jetzt durch die molekulargenetische Diagnostik vereinfacht.


Mutation im RET-Protoonkogen
Sieben verschiedene Punktmutationen im Bereich des RET-Protoonkogens auf Chromosom 10 (10q13) wurden bisher bei Familien mit MEN 2 beschrieben. Bei MEN 2a-Patienten fand man bisher überwiegend Mutationen im Bereich von Codon 634 in Exon 11. Bei der selteneren Variante des familiär medullären Schilddrüsenkarzinoms ohne weitere Endokrinopathien fand sich meist eine Mutation im Bereich von Exon 10 (Codon 609, 610, 618, 620) und Exon 13 (Codon 768). Bei MEN 2b wurde ausschließlich eine Punktmutation in der intrazellulären Tyrosindomäne (Exon 16, Codon 918) mit Substitution von Methionin durch Threonin beobachtet. Bei über 97 Prozent der bisher untersuchten Familien mit MEN 2 fand sich eine dieser beschriebenen Keimbahnmutationen; möglicherweise sind noch nicht alle Mutationen entdeckt worden. Ist die Mutation bei einem Probanden identifiziert, dann bedeutet dies, daß alle Betroffenen der Familie diese Mutation tragen. Der Nachweis oder Ausschluß der in einer Familie bekannten Mutation kann bei allen Familienangehörigen immer geführt werden. Bei Nichtbetroffenen (Nicht-Genträgern) in der Familie kann von weiteren diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen Abstand genommen werden (2). Schwieriger und aufwendiger läßt sich die Mutationssuche bei vermeintlich sporadischem medullären Schilddrüsenkarzinom einsetzen, um eventuelle Träger einer Keimbahnmutation zu erkennen. Der sichere Ausschluß eines hereditären medullären Schilddrüsenkarzinoms auf molekulargenetischer Ebene ist nicht möglich, da man prinzipiell immer mit unerkannten Mutationen rechnen muß. Umgekehrt gelingt aber in mehr als 97 Prozent der Nachweis einer Keimbahnmutation.


Zeitpunkt der prophylaktischen Thyreoidektomie
Um MEN 2-Genträger sicher vom C-Zell-Karzinom zu heilen, sollte die Operation vor Entwicklung zervikalen Lymphknotenmetastasen, besser vor Entwicklung eines Karzinoms noch im Stadium der C-Zell-Hyperplasie durchgeführt werden. In der Literatur finden sich Mitteilungen einer C-Zell-Hyperplasie bei MEN 2-Patienten im Alter von einem Jahr, eines invasiven C-Zell-Karzinoms bei einem Kind mit MEN 2a im Alter von 2,7 Jahren und bei einem Kind mit MEN 2b schon im Alter von einem Jahr, während der früheste Zeitpunkt von Lymphknotenmetastasen bei einem achtjährigen Kind mit MEN 2 berichtet wurde. Aus diesen Daten läßt sich ein Zeitraum von drei bis acht Lebensjahren definieren, in dem die totale Thyreoidektomie bei Familienangehörigen mit nachgewiesener Mutation aus Gründen der Tumorprophylaxe durchgeführt werden sollte. Aus praktischen Erwägungen, die die kindliche Entwicklung und Einschulung ebenso berücksichtigt, wie die chirurgisch bedingte Morbidität, ist als Zeitpunkt der prophylaktischen Thyreoidektomie das sechste Lebensjahr anzustreben (4). In diesem Alter ist bei negativem Pentagastrintest mit hoher Sicherheit davon auszugehen, daß noch kein medulläres Schilddrüsenkarzinom vorliegt, andererseits ist auch die anatomische Entwicklung der Halsregion so weit fortgeschritten, daß das Risiko der chirurgisch bedingten Morbidität als relativ niedrig einzuschätzen ist. Entscheidet man sich bei Patienten mit MEN 2a nicht bis zum Alter von sechs Jahren zur Operation, sind weiterhin jährliche Pentagastrinteste notwendig, um spätestens bei Konversion des Testes zu pathologischen Ergebnissen den Operationstermin festzulegen. Vor einer Operation sollten sicherheitshalber die Urin-Katecholamine bestimmt werden, um ein Phäochromozytom auszuschließen. Wegen der bekannt höheren Aggressivität des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei MEN 2b sollten diese Patienten beziehungsweise Genträger früher, sobald die für MEN 2b typische Mutation nachgewiesen wurde, operiert werden.


Ausmaß und Komplikationen
Da sich prinzipiell in allen C-Zellen ein medulläres Schilddrüsenkarzinom entwickeln kann, ist die totale Thyreoidektomie zwingend erforderlich. Ob darüber hinaus eine systematische Lymphadenektomie des zentralen Kompartiments bei der prophylaktischen Thyreoidektomie erforderlich ist, bleibt zu diskutieren (1). Bei keinem bisher im Alter von 4 bis 20 Jahren prophylaktisch thyreoidektomierten Kind fanden sich Lymphknotenmetastasen (Tabelle). Da ein Zweiteingriff mit einer höheren Komplikationsrate verbunden ist, sollte jedoch bei älteren Kindern, die ein höheres Risiko für das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen besitzen, prophylaktisch auch das zentrale Kompartiment im Ersteingriff ausgeräumt werden. Die Komplikationen, die auftreten können, sind eine Rekurrensparese und ein Hypoparathyreoidismus (passager, permanent) (4). Bei den bisher unter dieser Indikation operierten Kindern ist bis auf einen passageren Hypoparathyreoidismus keine dieser Komplikationen aufgetreten (2, 5). Da das Risiko dieser beiden Komplikationen mit Durchführung einer zentralen Lymphadenektomie steigt, andererseits eine zentrale Lymphadenektomie bei Vorliegen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms in jedem Fall vorgenommen werden sollte, spricht auch dies für die Durchführung der prophylaktischen Thyreoidektomie (dann ohne prophylaktische zentrale Lymphadenektomie) zum Einschulungsalter von sechs Jahren. Wenn die Thyreoidektomie im späteren Kindesalter erfolgt, sollte auf die zentrale Lymphadenektomie nicht verzichtet werden.
Voraussetzung für eine komplikationsfreie Operation ist ein in der kindlichen Schilddrüsenchirurgie erfahrener Operateur, die Behandlung sollte daher auch wegen der Komplexität des Krankheitsbildes mit Vor- und Nachbetreuung nur in ausgewiesenen Zentren durchgeführt werden. Unmittelbar postoperativ ist mit einer Schilddrüsenhormonsubstitutions-Behandlung zu beginnen. Die Dosis sollte so gewählt werden, daß der TSHSpiegel im Normbereich liegt (75 bis 100 µg L-Thyroxin/d). Sechs Wochen postoperativ ist ein Pentagastrintest durchzuführen, um den Operationserfolg zu dokumentieren, dieser ist in drei- bis vierjährigen Abständen zu wiederholen.


Praktisches Vorgehen
In Familien mit MEN 2 sollte vor einer molekulargenetischen Untersuchung eine gründliche und umfassende genetische Beratung und Aufklärung stattfinden, bei der die Möglichkeiten und Konsequenzen des Nachweises einer Keimbahnmutation ausführlich besprochen werden. Dazu gehört zum einen der Ausschluß einer Keimbahnmutation und zum anderen bei Genträgern die Möglichkeit einer präsymptomatischen Therapie mit kurativem Ansatz. Wenn die Familie mit der molekulargenetischen Untersuchung einverstanden ist, ist bei klinisch erkrankten Familienangehörigen zunächst die spezifische Mutation zu identifizieren, anschließend sollte bei allen bisher klinisch unauffälligen Blutsverwandten ersten Grades nach dieser Mutation gefahndet werden. Bei Kindern sollte dies vor dem sechsten Lebensjahr erfolgen. Stellt sich heraus, daß ein Familienmitglied nicht Genträger ist, haben er und seine Nachkommen kein höheres Risiko als die Allgemeinbevölkerung, an einem medullären Schilddrüsenkarzinom zu erkranken (dies sollte durch eine zweite, getrennt abgenommene Blutprobe bestätigt werden). Bei Trägern einer Mutation wird unabhängig vom Ergebnis des zusätzlich durchgeführten Pentagastrintestes zur Operation geraten. Bei Kindern mit negativem Test kann die Operation bis zum sechsten Lebensjahr verschoben werden. Sollte man sich nicht im Alter von sechs Jahren zur Operation entschließen, sind weiterhin jährliche Pentagastrinteste notwendig. Die Vor- und Nachteile dieses Vorgehens müssen ausführlich mit den Eltern besprochen werden. Der Mutationsnachweis hat bezüglich der biochemischen Diagnostik zum Phäochromozytom- beziehungsweise Hyperparathyreoidismusnachweis keine Änderung erbracht, da auch beim Nachweis einer positiven Genträgerschaft die Manifestation der assoziierten Endokrinopathien und der mögliche Zeitpunkt ihres Auftretens derzeit noch nicht vorhersehbar ist. Jährliche Urin- oder Serum-Katecholaminbestimmung sowie Serum-Kalziumbestimmungen sind daher weiterhin erforderlich.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-899–901
[Heft 14]


Literatur
1. Dralle H, Scheumann GFW, Kotzerke J, Brabant G: Surgical management of MEN2. Rec Res Cander Res 1992; 125: 167–195
2. Lips CJM, Landsvater RM, Höppener JWM et al.: Clinical screening as compared with DNA analysis in families with Multiple Endocrine Neoplasia Typ 2A. N Engl J Med 1994; 331: 828–835
3. Raue F, Frank-Raue K, Höppner W, Frilling A: Multiple endokrine Neoplasie Typ 2. Dt Ärztebl 1994; 91: 3440–3444 [Heft 49]
4. Thomas PM, Gagel R: Advances in genetic screening for Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and the implications for management of children risk. The Endocrinologist 1994; 4: 140–146
5. Wells SA Jr, Chi DD, Toshima K et al.: Predictive DNA testing and prophylactic thyroidectomy in patients at risk for Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A. Ann Surg 1994; 220: 237–250


Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Henning Dralle
Klinik für Allgemeinchirurgie
Universität Halle-Wittenberg
Ernst-Grube-Straße 40
06120 Halle/Saale


PD Dr. med. Wolfgang Höppner
Institut für Hormon und Fortpflanzungsforschung
Grandweg 64
22529 Hamburg


Prof. Dr. med. Friedhelm Raue
Medizinische Klinik und Poliklinik Ruprecht-Karls-Universität
Bergheimer Straße 58
69115 Heidelberg

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