ArchivDeutsches Ärzteblatt36/2011Regionale Unterschiede in den Zuweisungs- und Thrombolyseraten bei akutem Hirninfarkt in Hessen

MEDIZIN: Originalarbeit

Regionale Unterschiede in den Zuweisungs- und Thrombolyseraten bei akutem Hirninfarkt in Hessen

Local Differences in Acute Stroke Admission and Thrombolysis Rates in the German Federal State of Hesse

Dtsch Arztebl Int 2011; 108(36): 607-11; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0607

Stolz, Erwin; Hamann, Gerhard F.; Kaps, Manfred; Misselwitz, Björn

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Hintergrund: Anhand der verpflichtenden Qualitätssicherung der Schlaganfallbehandlung in Hessen wurden regionale Unterschiede in der Thrombolyserate akuter Hirninfarkte festgestellt. Darauf basierend werden Verbesserungsvorschläge formuliert.

Methoden: Es wurden alle Patienten mit akutem Hirninfarkt und einer Aufnahmelatenz von bis zu 3 Stunden aus den Jahren 2007 bis 2008 (n = 7 707) identifiziert. Auf Landkreisebene wurde die relative Thrombolysehäufigkeit analysiert. Diese Subgruppe lysierter Patienten wurde nochmals auf Patienten mit Krankenhausaufnahme ≤ 2 Stunden nach Symptombeginn und den wesentlichen Kernkriterien eingeengt (n = 1 108), um auszuschließen, dass Unterschiede hauptsächlich auf Thrombolysen außerhalb der Zulassung beruhen. Die Lysehäufigkeit wurde außerdem in Bezug auf die Patienten mit primärer Zuweisung in eine Stroke Unit analysiert.

Ergebnisse: Die durchschnittliche Lyserate bei Krankenhausaufnahme bis 3 Stunden nach dem Hirninfarkt lag bei 19 %, allerdings bei einer regionalen Spannbreite von 6 bis 35 %. Bei der Gruppe, die auf Patienten mit einer Aufnahmelatenz bis 2 Stunden eingeengt worden war, schwankte die regionale Lyserate zwischen 13 und 85 %. Selbst bei primär Stroke Units zugewiesenen Patienten lag die regionale Spannbreite der Lyserate in der 3-Stunden-Kohorte bei 8–44 %, in der 2-Stunden-Kohorte bei 16–62 %.

Schlussfolgerungen: Die regionale Thrombolyserate schwankt in Hessen in einem nicht erwarteten Umfang und bedarf einer Verbesserung, insbesondere muss die innerklinische Versorgung von Schlaganfallpatienten differenziert analysiert und verbessert werden.

LNSLNS

Seit 2003 sind alle hessischen Kliniken, die Patienten mit akutem Schlaganfall behandeln, gesetzlich verpflichtet, an der Qualitätssicherung der Schlaganfallbehandlung in Hessen teilzunehmen. Im Rahmen dieses Qualitätssicherungsverfahrens wurde in einem evidenzbasierten Prozess ein Indikatorvariablen-Set implementiert, das einerseits wissenschaftlich gesichert mit Verlauf oder Prognose des Schlaganfalls assoziiert ist, andererseits aber auch Struktur, Prozess und Wirksamkeit der Schlaganfallbehandlung misst (1). Von diesen Indikatoren ist die Durchführung der systemischen Thrombolysetherapie bei akutem Hirninfarkt ein sehr harter und leicht messbarer Parameter. Nach entsprechender Adjustierung reflektiert die krankenhausindividuelle Lyserate die Effektivität der diagnostischen und therapeutischen Prozesskette in einem besonders engen Zeitrahmen sowie die jeweilige Erfahrung mit der Thrombolysetherapie vor Ort.

Neben diesen Aspekten darf nicht vergessen werden, dass die systemische Thrombolyse innerhalb der ersten drei Stunden nach Symptombeginn eine zugelassene, erwiesen wirksame medikamentöse Therapie des akuten Hirninfarkts darstellt, die möglichst alle infrage kommenden Patienten erhalten sollten (2).

Für die initiale Auswahl für eine systemische Thrombolyse geeigneter Patienten spielt neben dem Zeitfenster und dem Vorhandensein eines behindernden neurologischen Defizits der bildgebende Ausschluss einer intrakraniellen Blutung die wichtigste Rolle.

Methodik

Zur Qualitätssicherung der Schlaganfallbehandlung in Hessen sind alle Patienten ab dem 18. Lebensjahr mit Hirninfarkt (ICD10 I63, I64) und stationärer Behandlung innerhalb von sieben Tagen nach Symptombeginn dokumentationspflichtig. Seit 2003 ist diese Qualitätssicherungsmaßnahme für alle Akutkrankenhäuser (n = 89), die an der stationären Schlaganfallversorgung beteiligt sind, verpflichtend. Im Berichtszeitraum kamen nur sieben Kliniken mit ≤ 10 Fällen pro Jahr der Dokumentationspflicht nicht nach. Die Dokumentationsrate, die durch einen auf Abrechnungsdaten basierenden Abgleich (sogenannte Sollstatistik) ermittelt werden kann, betrug im Analysezeitraum 95,5 % (Spannbreite 0–100 %).

Im Rahmen dieser Arbeit wurden zunächst alle Patienten, die in Hessen mit akutem Hirninfarkt stationär behandelt wurden, aus den Berichtsjahrgängen 2007–2008 (n = 24 215) und einer Zeit vom Symptombeginn bis zur stationären Krankenhausaufnahme < 3 Stunden (n = 7 707) identifiziert (3-h-Kohorte). In einem zweiten Schritt wurden diese Daten anhand der dokumentierten Postleitzahlen des Wohnortes auf Landkreisebene und auf die Ebene der kreisfreien Städte für Hessen regionalisiert. Die Postleitzahlen des Patientenwohnorts werden in der Qualitätssicherung routinemäßig mit fünf Stellen von allen Kliniken erfasst (Fehlkodierung < 0,5 %). Das Hessische Landeskrankenhausgesetz beinhaltet einen entsprechenden Passus, der es der Geschäftsstelle Qualitätssicherung Hessen (GQH) erlaubt, solche Daten gesetzeskonform zu erheben. Auch die Publikation aggregierter Qualitätssicherungsdaten wurde bereits mit dem Hessischen Datenschutzbeauftragten geklärt, so dass auch hier kein Datenschutzproblem gegeben ist.

Für die einzelnen Landkreise und Städte wurde sodann der Anteil durchgeführter systemischer Thrombolysen bestimmt und mit dem Anteil der Patienten in der 3-h-Kohorte verglichen. Um zu untersuchen, ob die beobachteten regionalen Unterschiede hauptsächlich auf Thrombolysen außerhalb der Zulassung zurückzuführen sind, wurde die Analyse dann auf die Patientengruppe mit Krankenhausaufnahme ≤ 2 Stunden nach Symptombeginn, Alter zwischen 18 und 80 Jahre und prämorbidem modified Rankin-Scale Score ≤ 3 (das heißt vor Krankheitsbeginn gehfähige Patienten) weiter eingeengt (n = 1 108, 2-h-Kohorte). Der National Institute of Health Stroke Scale Score (NIHSS), der zur Graduierung der neurologischen Defizite verwendet wird, wird nur lückenhaft dokumentiert und konnte somit nicht als Filter verwendet werden.

Da die Durchführung der Thrombolyse eng mit der Zuweisung in eine Stroke Unit (= Schlaganfall-Spezialstation) zusammenhängt, wurde in einem weiteren Analyseschritt der Zugang zur Stroke-Unit-Behandlung separat für die 3-h- und 2-h-Kohorte untersucht. Der Krankenhausbedarfsplan Hessens weist Stroke Units nicht gesondert aus. Deshalb wurden für diese Untersuchung Stroke Units operational als Einheiten definiert, die nach OPS 8-981 („Neurologische Komplexbehandlung des Schlaganfalls“) der Selbstverwaltung im Gesundheitssystem und des Instituts für das Entgeldsystem im Krankenhaus Patienten mit den Kostenträgern abrechnen. Dies setzt unter anderem die Bereitstellung der Lysetherapie rund um die Uhr voraus. In einem letzten Schritt wurde dann die relative Lysehäufigkeit für die 3-h- und 2-h-Kohorte ausschließlich für Patienten mit primärer Stroke-Unit-Zuweisung ausgewertet.

Neben deskriptiver Statistik wurden die Daten mit der linearen Regression nach der Methode der kleinsten Quadrate untersucht. Zur Korrelation der Lyseraten miteinander und mit der Gesamtfallzahl wurde der Kendall-Rangkorrelationskoeffizient berechnet.

Ergebnisse

In Hessen erreichten 2007–2008 insgesamt 32,2 % (7 707) aller Patienten mit akutem Hirninfarkt die Klinik in weniger als drei Stunden nach Symptombeginn. Dieser Anteil schwankte regional zwischen 20,9 und 42,7 % (Grafik 1a gif ppt). Bezogen auf alle Patienten lag die Thrombolyserate in Hessen bei 6,1 %. In der 3-h-Kohorte betrug die Thrombolyserate durchschnittlich 19,3 % (n = 1 488). Die regionale Spannbreite in dieser Gruppe betrug 5,6 bis 35,3 % (Grafik 1b). Die 2-h-Kohorte (n = 1 108) machte 4,6 % aller Krankenhausaufnahmen mit akutem Hirninfarkt bei einer regionalen Spannbreite von 1,8–8,0 % aus. Durchschnittlich 52,7 % dieser Patienten erhielten eine Lysetherapie (n = 587), wobei die regionale Lyserate zwischen 13,0 und 85,3 % schwankte. Die Gesamtpatientenzahl und die jeweilige Thrombolysefrequenz in der 2-h- und 3-h-Kohorte korrelierten nicht miteinander (Kendall’s τ = -0,23; p = 0,25 beziehungsweise 0,17; p = 0,48).

Ein Zusammenhang zwischen der Thrombolyserate und dem Anteil der Patienten in der 2-h-Kohorte fand sich nicht (Grafik 2a gif ppt), wohingegen in der Gruppe mit Aufnahmelatenz < 3 h ein statistisch signifikanter, negativer Zusammenhang (r = -0,60 (95-%-Konfidenzintervall -0,90 bis -0,38), p = 0,0012) zu beobachten war (Grafik 2b).

Die Eingrenzung auf Landkreise und Städte mit eigener Stroke Unit ergab keine wesentliche Änderung der Ergebnisse: durchschnittliche Lyserate bei Aufnahmelatenz bis 3 h 21,0 % (Spannbreite 7,2–35,3 %), Lyserate bei Aufnahmelatenz bis 2 Stunden 53,0 % (Spannbreite 13,0–85,3 %). Auch hier zeigte sich ein negativer Trend zwischen dem Patientenanteil mit einer Aufnahmelatenz bis 3 Stunden und dem Lyseanteil (r = -0,60 (95-%-Konfidenzintervall -1 bis -0,32), p = 0,015), wohingegen in der 2-h-Aufnahmelatenzgruppe kein Zusammenhang nachweisbar war.

Insgesamt wurden 2007–2008 in Hessen 70,3 % aller Patienten mit Hirninfarkt in einer Stroke Unit behandelt. Die Thrombolysen wurden in 86,4 % der Fälle in Schlaganfallspezialstationen durchgeführt. Die Grafiken 3a und 3b (gif ppt) zeigen regionalisiert den relativen Patientenanteil der 3-h- und 2-h-Kohorte, die in einer Stroke Unit behandelt wurden. Eine statistisch signifikante Korrelation bestand weder zwischen regionalem Zugang zur Stroke-Unit-Behandlung und dem relativen Patientenanteil der 3-h- oder 2-h-Kohorte (Kendall’s τ = 0,11; p = 0,44) noch der jeweiligen regionalen relativen Thrombolyserate (Kendall’s τ = 0,23, p = 0,09). Ausschließlich bezogen auf Patienten, die einer Stroke Unit zugewiesen wurden, lag der Median der regionalen Lyserate in der 3-h-Kohorte bei 21,4 %, die Spannbreite bei 7,6–43,5 %. Die mediane Lyserate in der 2-h-Kohorte betrug 36,8 % und die regionale Spannbreite 16,1–62,0 %.

Aufgrund multipler Testungen wurde eine Bonferroni-Korrektur vorgenommen und ein p < 0,008 als signifikant angesehen.

Diskussion

Die Ergebnisse dieser Untersuchung, die auf Daten der verpflichtenden Qualitätssicherung der Schlaganfallbehandlung in Hessen beruhen, zeigen erhebliche und in diesem Ausmaß nicht erwartete, regionale Unterschiede in der frühen Schlaganfallversorgung in Hessen.

Offensichtliche und erhebliche Unterschiede zeigen sich im Anteil früh aufgenommener Patienten und der Lyserate, die allein durch geografische Gegebenheiten nicht erklärbar sind. Wie die Grafiken 1 und 2 darlegen, existieren einerseits Städte und Landkreise mit sehr hohen Lyseraten in der 2-h- und 3-h-Kohorte, obwohl der relative Anteil dieser Patienten bei Krankenhausaufnahme niedrig ist. Andererseits weisen einige Städte und Landkreise einen sehr hohen Anteil von potenziell für eine Lysetherapie infrage kommenden Patienten, aber faktisch eine nur sehr niedrige Thrombolyserate in dieser Gruppe auf.

Im ersten Fall sind eine verbesserte Patientenaufklärung hinsichtlich des Krankheitsbilds und eine Optimierung der Patientenzuweisung über den Rettungsdienst offensichtliche Verbesserungsmaßnahmen.

Die zweite Konstellation – relativ hoher Anteil früh zugewiesener Patienten, aber disproportional niedrige relative Thrombolysefrequenz – lässt sich aus der vorhandenen Datenbasis ursächlich nicht erklären.

Die Spannbreite der regionalen Lyserate für Patienten mit einer Aufnahmelatenz bis 3 Stunden lag bei 6 bis 35 %. Eine Eingrenzung der untersuchten Kohorte auf Patienten mit den wesentlichen Eingangskriterien für potenzielle Thrombolysekandidaten nach der derzeitigen Zulassung resultierte in einer regionalen Spannbreite der Lyserate in dieser Gruppe von 13 bis 85 %, so dass manThrombolysen außerhalb der Zulassung als Grund dieser enormen regionalen Unterschiede weitgehend ausschließen kann. Das eigentlich Erstaunliche ist, dass selbst eine Eingrenzung auf primär in einer Stroke Unit behandelte Patienten eine ähnlich hohe regionale Spannbreite der Lyserate (3-h-Kohorte: 8–44 %; 2-h-Kohorte: 16–62 %) ergibt. Es ist zwar bekannt, dass auch Schlaganfallexperten die zahlreichen Ausschlusskriterien durchaus unterschiedlich gewichten und interpretieren (3), es ist aber kaum plausibel, dass Unterschiede in der Interpretation von Ein- und Ausschlusskriterien die hier beobachteten regionalen Unterschiede erklären können. Es ist vielmehr wichtig, selbstkritisch die krankenhausinternen Behandlungspfade zu überprüfen.

Die Gesamtfallzahl der Schlaganfallpatienten im Beobachtungszeitraum und die Thrombolysefrequenz korrelierten nicht miteinander. Sicherlich von Relevanz für die großen regionalen Diskrepanzen in der Lysefrequenz ist zum Teil die Zuweisung von Patienten in Kliniken, die keine Thrombolyse durchführen, oder die verspätete Zuweisung in Kliniken mit Lyseoption. Die vorliegenden auf den Patientenwohnort (nicht auf den Behandlungsort) bezogenen Daten zeigen diese Diskrepanzen, auch wenn im Detail nicht auf die konkrete Ursache vor Ort geschlossen werden kann. Eine Rolle für die Lysehäufigkeit spielt auch, ob die Behandlung in einer primär internistischen oder neurologischen Abteilung stattgefunden hat. Andererseits wurden 86,4 % aller Lysen in Stroke Units mit neurologischer Kompetenz durchgeführt, so dass dieser Effekt die hier beobachteten Diskrepanzen in der Lysehäufigkeit nicht vollständig erklären kann, zumal auch eine Einschränkung auf in Stroke Units primär behandelte Patienten das Bild leider nicht bessert.

Bereits der Zugang eines Schlaganfallpatienten im potenziellen Lysezeitfenster zu einer primären Stroke-Unit-Behandlung weist eine erhebliche regionale Streuung auf (in der 3-h-Kohorte 13,9 bis 99,4 %, Grafik 3a). Kurzfristig kann diese Situation nur durch ein stringentes Rettungsdienstkonzept für die Zuweisung von akuten Schlaganfällen, wie es bereits in vielen, aber nicht allen hessischen Landkreisen und Städten besteht, verbessert werden. Dies sollte auch dazu führen, die Kreisgrenzen überschreitende Notfallversorgungskonzepte zu implementieren. Langfristig sollten diese Daten in ordnungspolitische Konzepte der Krankenhausplanung eingehen; auch dies wird in anderen Bundesländern (Baden-Württemberg, Bremen, Bayern, Hamburg, Mecklenburg-Vorpommern, Nordrhein-Westfalen, Rheinland-Pfalz, Saarland, Sachsen, Schleswig-Holstein) bereits umgesetzt. Aus dem fehlenden statistischen Zusammenhang zwischen dem Anteil der primär einer Stroke Unit zugewiesenen Patienten und der regionalen Lyserate schließen die Autoren, dass die Ursache der regional stark diskrepanten relativen Thrombolyseraten in einem erheblichen Teil primär dem innerklinischen Behandlungspfad zuzurechnen ist.

Ein weiteres Ergebnis dieser Analyse betrifft im Wesentlichen die Patienten mit einer Aufnahmelatenz von 2 bis 3 Stunden nach Symptombeginn. Während in der auf die wesentlichen Eingangskriterien eingeschränkten 2-h-Kohorte keine Korrelation zwischen Lysefrequenz und relativem Patientenanteil zu beobachten war (Grafik 2a), zeigt sich in der 3-h-Kohorte ein signifikanter negativer Zusammenhang (Grafik 2b). Das heißt, je höher deren Anteil in einem Landkreis oder Stadt ist, desto geringer ist der relative Anteil der in dieser Patientengruppe durchgeführten Lysetherapien. Aus der Datenbank erschließt sich der Grund für diese Beobachtung nicht, denn sie dokumentiert das Zeitfenster des Patienten (Zeitintervall von Symptombeginn bis zur Krankenhausaufnahme) nur kategorisiert und erfasst nicht die Lyseausschlussgründe. Es ist möglich, dass der hohe relative Patientenanteil gerade durch die Patienten zustande kommt, die gerade noch im 3-h-Zeitfenster die Klinik erreichen, aber nicht mehr innerhalb von 3 Stunden lysiert werden können. Hier ist es künftig wichtig zu erfassen, ob sich diese Daten durch das erweiterte Lysezeitfenster bis 4,5 Stunden (4) ändern.

Natürlich hat diese Erhebung auch zahlreiche Einschränkungen. Eine wichtige ist, dass nicht bekannt ist, wie viele Patienten außerhalb von Hessen behandelt wurden. Die Zuweisungspraxis hängt sicherlich auch von der Versorgungsstufe der betreffenden Krankenhäuser ab, so dass die Daten in Grafik 2 mit Vorsicht interpretiert werden müssen.

Die Intention dieser Erhebung ist nicht, mit erhobenem Zeigefinder einzelne hessische Regionen an den Pranger zu stellen, sondern über eine offene Diskussion Verbesserungen zu erreichen. Ziel sollte sein, dass in einem Bundesland wie Hessen jeder Bürger eine einigermaßen gleiche Chance für eine optimale Therapie bei einem akuten Schlaganfall hat.

Trotz dieser Einschränkungen liefert die regionale verpflichtende Qualitätssicherung versorgungsrelevante Daten, aus denen ein differenzierter Handlungsbedarf abgeleitet werden kann. Die Qualitätssicherung ist aber auch das Instrument, mit dem der Verbesserungsprozess erfasst werden kann.

Interessenkonflikt

Prof. Stolz erhielt Vortragshonorare von den Firmen Boehringer, Bracco und Sanofi-Aventis. Im Rahmen klinischer Studien bekam er Unterstützung von den Firmen Schering und Bracco. Für selbst initiierte Forschungsvorhaben wurden ihm Gelder von der Firma Sanofi-Aventis zuteil.

Prof. Hamann wurde honoriert für Beratertätigkeiten von den Firmen Boehringer, MSD Sharp & Dohme. Er bekam Teilnahmegebührenerstattung (Kongress/Fortbildung) und Reisekostenübernahme von der Firma Sanofi-Aventis. Von den Firmen Sanofi-Aventis und Boehringer wurden ihm Vortragshonorare zuteil.

Prof. Kaps bekam Vortragshonorare von den Firmen Sanofi-Aventis und Shire sowie finanzielle Unterstützung im Rahmen von klinischen Studien von den Firmen Boehringer Ingelheim, Shire, Bracco und Gelder für ein selbst initiiertes Forschungsvorhaben von den Firmen Boehringer und Bracco.

Dr. Misselwitz erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 24. 1. 2011, revidierte Fassung angenommen: 22. 3. 2011

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Manfred Kaps
Neurologische Klinik, Justus-Liebig-Universität, Am Steg 14, 35392 Gießen
manfred.kaps@neuro.med.uni-giessen.de

Summary

Local Differences in Acute Stroke Admission and Thrombolysis Rates in the German Federal State of Hesse

Background: Using data from the mandatory quality assurance program for stroke care in Hesse, we analyze regional differences in thrombolysis rates and infer some ways in which care can be improved.

Methods: We identified 7707 patients with acute ischemic stroke who were admitted to hospital within 3 hours of symptom onset in 2007 and 2008, and we determined the local thrombolysis rate district by district. In order to exclude the possibility that the observed local differences in thrombolysis rates might be accounted for, in large part, by off-label thrombolysis procedures, we further narrowed down the subgroup of patients who underwent thrombolysis to the 1108 patients admitted within 2 hours of symptom onset. We also analyzed the local thrombolysis rates for patients who were primarily referred to stroke units.

Results: The overall thrombolysis rate among patients admitted within 3 hours of symptom onset was 19%, varying locally from 6% to 35%. Among patients admitted within 2 hours of symptom onset, the local thrombolysis rate ranged from 13% to 85%. Even in patients primarily referred to stroke units, the local thrombolysis rate ranged from 8% to 44% in the 3-hour group and from 16% to 62% in the 2-hour group.

Conclusion: Local thrombolysis rates vary unexpectedly widely across the state of Hesse. The care of patients with acute stroke after they
reach the hospital urgently needs critical reappraisal and improvement.

Zitierweise
Stolz E, Hamann GF, Kaps M, Misselwitz B: Local differences in acute stroke admission and thrombolysis rates in the German federal state of Hesse. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(36): 607–11. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0607

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Heuschmann PU, Biegler MK, Busse O, et al.: Development and implementation of evidence-based indicators for measuring quality of acute stroke care: the Quality Indicator Board of the German Stroke Registers Study Group (ADSR). Stroke 2006; 37: 2573–8. CrossRef MEDLINE
2.
Ringleb P, Schellinger PD, Hacke W für das ESO-Writing Committee: Leitlinien zum Management von Patienten mit akutem Hirninfarkt oder TIA 2008 der Europäischen Schlaganfall Organisation (ESO), Last accessed on 15 March 2011
3.
Dirks M, Niessen LW, Peter J Koudstaal PJ, et al.: Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: from trial exclusion criteria to clinical contraindications. An international Delphi study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 685–9. CrossRef MEDLINE
4.
Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al.: Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359: 1317–29. CrossRef MEDLINE
Neurologische Klinik, Justus-Liebig-Universität, Gießen:
Prof. Dr. med. Stolz, Prof. Dr. med. Kaps
Neurologische Klinik, Caritasklinik St. Theresia, Saarbrücken: Prof. Dr. med. Stolz
Neurologische Klinik, Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken GmbH, Wiesbaden: Prof. Dr. med. Hamann
Geschäftsstelle Qualitätssicherung Hessen, Eschborn: Dr. med. Misselwitz
1. Heuschmann PU, Biegler MK, Busse O, et al.: Development and implementation of evidence-based indicators for measuring quality of acute stroke care: the Quality Indicator Board of the German Stroke Registers Study Group (ADSR). Stroke 2006; 37: 2573–8. CrossRef MEDLINE
2. Ringleb P, Schellinger PD, Hacke W für das ESO-Writing Committee: Leitlinien zum Management von Patienten mit akutem Hirninfarkt oder TIA 2008 der Europäischen Schlaganfall Organisation (ESO), Last accessed on 15 March 2011
3. Dirks M, Niessen LW, Peter J Koudstaal PJ, et al.: Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: from trial exclusion criteria to clinical contraindications. An international Delphi study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 685–9. CrossRef MEDLINE
4. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al.: Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359: 1317–29. CrossRef MEDLINE

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