Erbliche Herzrhythmusstörungen

Diagnostik, Therapie und Prävention

Hintergrund: Die Inzidenz des plötzlichen Herztodes bei Personen vor Vollendung des 40. Lebensjahres beträgt in Deutschland und Nordamerika etwa 3 pro 100 000 (pro Jahr). Bei einem erheblichen Anteil wird eine hereditäre Ursache für den plötzlichen Herztod gefunden. Es liegen dabei häufig primär strukturelle Herzerkrankungen mit Arrhythmie oder primäre Arrhythmiesyndrome bei strukturell unauffälligem Herzen vor. Diese folgen meist einem autosomal-dominanten Erbgang, betreffen häufig ansonsten gesunde Menschen und sind bei rechtzeitiger Erkennung eines Betroffenen und seiner häufig noch asymptomatischen Verwandten überwiegend gut behandelbar.

Methoden: Selektive Literaturrecherche bis 05/2010 in Medline über PubMed unter Einbeziehung europäischer und US-amerikanischer Leitlinien sowie dem deutschen Gendiagnostikgesetz.

Ergebnisse und Schlussfolgerung: Bei mehr als der Hälfte von plötzlichen, zunächst ungeklärten Herztodesfällen junger Patienten kann derzeit ein hereditäres Arrhythmiesyndrom gefunden werden. Dabei konnte bei 30 % der aufgeklärten Fälle eine strukturelle arrhythmogene Herzerkrankung und bei etwa 70 % ein primäres Arrhythmiesyndrom gefunden werden. Zur richtigen Diagnose führt in diesen Fällen neben der Autopsie zumeist die ausführliche Familienanamnese, die Sichtung von eventuell vorhandenen Vorbefunden, die Untersuchung der Hinterbliebenen sowie bei entsprechendem Verdacht die molekulargenetische Diagnostik. Häufig sind diese Arrhythmiesyndrome bei entsprechender Sensibilisierung der behandelnen Ärzte bereits ante mortem erkennbar.

Genetisch bedingte Arrhythmiesyndrome sind seltene Erkrankungen, ihre rechtzeitige Erkennung kann jedoch das Risiko eines plötzlichen Herztodes erheblich senken. Dies ist vor allem deshalb von Bedeutung, weil dieser häufig junge, ansonsten gesunde Menschen trifft. Der Artikel soll einen Überblick über den aktuellen Stand der diagnostischen und therapeutischen Optionen geben.

Lernziele

Die Lernziele für den Leser des Beitrages sind:

• Auffälligkeiten und Risikofaktoren zu erkennen, die zu einem Verdacht auf ein angeborenes Arrhythmiesyndrom führen sollten,
• Möglichkeiten der molekulargenetischen Diagnostik darzustellen,
• Schwierigkeiten und Grenzen der Interpretation genetischer Befunde zu benennen,
• Möglichkeiten von Therapien offenzulegen und
• Maßnahmen zur Prävention des plötzlichen Herztodes aufzuzeigen.

Unter den erblichen Arrhythmiesyndromen unterscheidet man die primär strukturellen Herzerkrankungen mit einem erhöhten Arrhythmierisiko von den primären Arrhythmiesyndromen, die durch Fehlfunktionen von Ionenkanälen des Herzmuskels verursacht werden (Ionenkanalerkrankungen) (1–4). Wenn sie auch selten sind, sollten nicht nur Kardiologen die Krankheiten wegen ihrer möglicherweise fatalen Konsequenzen, aber auch ihrer Behandelbarkeit, erkennen können.

Zu den häufigsten strukturellen Veränderungen, die erblich bedingt sein können, zählen die hypertrophe obstruktive und nicht obstruktive Kardiomyopathie (H[O]CM), die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie/-dysplasie (ARVC/D), die dilatative Kardiomyopathie (DCM) sowie die Non-Compaction-Kardiomyopathie.

Die häufigsten Ionenkanalerkrankungen sind die Long QT-Syndrome (LQTS), die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT), das Brugada-Syndrom (BrS) sowie die Short-QT-Syndrome (SQTS). Die Erkrankungen können sich in jedem Alter manifestieren. Auch die genetisch bedingten strukturellen Herzerkrankungen werden manchmal erst im höheren Alter klinisch diagnostizierbar. Bei jeder dieser meist autosomal-dominant erblichen Erkrankungen schlägt sich der pathologische Genotyp nicht immer phänotypisch nieder. Auch bei identischen Genotypen kann die Erkrankung selbst innerhalb einer Familie variieren. Nicht immer sind klinische Befunde eindeutig. So konnte bei 513 genetisch betroffenen Angehörigen aus LQTS-Familien gezeigt werden, dass die frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTc) im Durchschnitt zwar leicht verlängert war (454 ± 43 ms), die Hälfte der Patienten aber eine normale QTc aufwies (5). Beim BrS ist ein pathologisches EKG bei vielen Patienten nur intermittierend sichtbar.

Klinik

Typische Erstsymptome sind Herzstolpern (Palpitationen), kurzzeitige Bewusstlosigkeiten mit spontanem Wiedererlangen des Bewusstseins (Synkopen) oder rhythmogen verursachte Krampfanfälle, vor allem, wenn diese durch spezifische Trigger ausgelöst werden. Diese Trigger können je nach Erkrankung unterschiedlich sein. Typisch für die häufigsten Formen des LQTS beziehungsweise der CPVT sind Synkopen, zum Beispiel bei körperlicher Anstrengung, beim Schwimmen beziehungsweise in psychischen Stresssituationen, nach plötzlichen lauten Geräuschen (zum Beispiel Wecker) oder nach Einnahme potenziell repolarisationsverzögernder Medikamente (6–9).

Bei BrS kommt es eher im Schlaf oder bei Fieber zu Arrhythmien (10). Auch die primär strukturellen Herzerkrankungen mit Arrhythmie äußern sich oft zunächst nicht durch eine eingeschränkte Belastbarkeit, sondern durch Rhythmusstörungen.

Im Ruhe-EKG können sich pathognomonische Veränderungen zeigen (Abbildung gif ppt). So ist bei den meisten Patienten mit LQTS die frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTc) grenzwertig bis verlängert, beziehungsweise es imponiert eine auffällige T-Wellen-Morphologie (zum Beispiel gehöckert, biphasisch). Bei CPVT ist das Ruhe-EKG typischerweise unauffällig; erst im Belastungs-EKG zeigen sich gehäufte ventrikuläre Extrasystolen. Beim Brugada-Syndrom kann spontan oder bei Fieber eine rechtsschenkelblockartige Verformung des QRS-Komplexes im Sinne eines sogenannten Brugada-Typ-1-, -2- oder -3-EKG erkennbar sein (Kasten 1 gif ppt). Die Kardiomyopathien (hypertrophe, arrhythmogene rechtsventrikuläre, dilatative oder Non-Compaction) manifestieren sich im Ruhe-EKG manchmal mit unspezifischen Repolarisationsstörungen; eine ARVC typischerweise mit T-Negativierungen in Ableitung V1 bis V3 (nach dem 14. Lebensjahr) und/oder einem Epsilonpotenzial. Bei den Long-QT-Syndromen ist die den Symptomen zugrundeliegende höhergradige Arrhythmie zumeist eine spezifische polymorphe ventrikuläre Tachykardie (Typ Torsades de Pointes mit spindelförmig undulierenden QRS-Komplexen), beim Brugada-Syndrom eine polymorphe Kammertachykardie. Bei der CPVT ist eine bidirektionale Tachykardie, mit dem Bild alternierender QRS-Polarität, bei der ARVC eine monomorphe LSB-förmige Kammertachykardie typischerweise ursächlich für die Symptome. Bei den anderen Kardiomyopathien gibt es keine spezifischen Formen von Kammertachykardien. Alle hier beschriebenen Arrhythmien sind häufig selbstlimitierend, können jedoch auch in Kammerflimmern übergehen.

In seltenen Fällen ist das Arrhythmiesyndrom mit weiteren Auffälligkeiten vergesellschaftet, wie beispielsweise das autosomal-rezessiv erbliche Jervell- und Lange-Nielsen-Syndrom mit angeborener Schwerhörigkeit oder das Andersen-Syndrom (LQTS7) mit sporadischen Lähmungen, tief angesetzten Ohren, Syndaktilie und weiteren morphologischen Auffälligkeiten.

Epidemiologie

Die Prävalenz der hier beschriebenen Erkrankungen reicht von 1 : 500 (HCM) über 1 : 1000 (ARVC) bis 1 : 2000 (LQTS, CPVT, BrS) beziehungsweise 1 : 2500 (DCM) (9–11).

Derzeit geht man davon aus, dass etwa 90 % der hypertrophen Kardiomyopathien familiär bedingt sind, wobei in etwa 60 % der Fälle eine ursächliche Mutation in für Proteine des Sarkomers kodierenden Genen gefunden wird. Bei etwa 40 % der Patienten mit ARVC kann eine Mutation in einem der Gene für desmosomale Proteine gefunden werden. Im Falle der Long-QT-Syndrome, beziehungsweise der CPVT wird in 60–70 % der Fälle eine Mutation in den fünf häufigsten für Long-QT-Syndrom ursächlichen Genen, die kardiale Kalium- oder Natriumkanäle kodieren, beziehungsweise dem RYR2-Gen bei CPVT, das den Kalzium-Freisetzungskanal des kardialen sarkoplasmatischen Retikulums kodiert, gefunden. Bei der dilatativen Kardiomyopathie beobachtet man klinisch bei etwa 30 % der Patienten eine familiäre Form der Erkrankung. In diesem Falle beträgt die Trefferquote für den Nachweis einer ursächlichen Mutation derzeit etwa 30 %. Beim Brugada-Syndrom wird in etwa 26 % der Fälle eine ursächliche Mutation im SCN5A-Gen, welches für den kardialen Natriumkanal kodiert, detektiert (Kasten 1). Sofern keine Mutation gefunden wird, schließt dies bei keiner der Erkrankungen das Vorliegen einer (familiären) Erkrankung aus; letztlich handelt es sich stets um eine klinische Diagnose. Die genetische Diagnostik trägt jedoch entscheidend zur Diagnosesicherung, und in einigen Fällen zur Genotyp-basierten Therapie bei. Außerdem ermöglicht sie die gezielte Untersuchung potenziell betroffener Angehöriger.

Basisdiagnostik

Als Basisdiagnostik sollte zunächst ein 12-Kanal-Ruhe-EKG, ein Belastungs-EKG, ein Langzeit-EKG und eine echokardiographische Untersuchung durchgeführt werden. Weiterführend sollte eine ausführliche Familienanamnese über drei Generationen erhoben werden. Gefragt werden sollte explizit nach plötzlichen Todesfällen, Synkopen oder Krampfanfällen. Mit diesen nichtinvasiven Verfahren kann oft bereits eine (Verdachts-)Diagnose gestellt werden (Abbildung, Kasten 2 gif ppt).

Indikation zur weitergehenden Abklärung

Plötzliche Todesfälle bei Angehörigen in jüngeren Jahren, Synkopen, dokumentierte Arrhythmien oder atypische Epilepsien im Kontext von spezifischen Triggern sollten Anlass zur weiteren Diagnostik geben. Zur Bestimmung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines hereditären Arrhythmiesyndroms ist zunächst eine klinische Beurteilung wegweisend (Grafik gif ppt, Abbildung). Bei begründetem Verdacht sollte zur Absicherung eine genetische Untersuchung folgen. Wenn bei dem Patienten eine pathogene Mutation nachgewiesen worden ist, kann diese Information für eine diagnostische oder prädiktive genetische Untersuchung von Verwandten genutzt werden (2, 5).

Weitere klinische Diagnostik

Sofern der Verdacht auf ein Brugada-Syndrom besteht (Brugada-Typ-2- oder -3-EKG) kann eine Ruhe-12-Kanal-EKG-Aufzeichnung, bei der die Elektroden für die Ableitung V1 und V2 einen Interkostalraum höher angebracht werden, die Sensitivität erhöhen. Durch einen Provokationstest mit Ajmalin kann ein verborgenes diagnostisches Brugada-Typ-1-EKG demaskiert werden (10). Eine elektrophysiologische Untersuchung im Hinblick auf die Auslösbarkeit ventrikulärer Tachykardien bringt bei den meisten der genannten Erkrankungen keinen eindeutig dokumentierten Nutzen, kann jedoch im Einzelfall zur Aufdeckung von Überleitungsstörungen hilfreich sein. Bei Verdacht auf eine strukturelle Herzerkrankung kann eine MRT-Untersuchung weiteren Aufschluss bringen (Grafik). Die Bedeutung der genetischen Diagnostik ist bei den verschiedenen Erkrankungen unterschiedlich. Sie ist von großem Nutzen zur Diagnosesicherung bei LQTS und CPVT und kann zur Risikostratifizierung bei familiären Kardiomyopathien beitragen (zum Beispiel höheres Risiko bei Vorliegen von Mutationen im LMNA-Gen).

Genetische Diagnostik

Grundsätzlich besteht bei allen hier beschriebenen (Verdachts-)diagnosen die Möglichkeit einer molekulargenetischen Untersuchung. Die am häufigsten betroffenen Gene, deren Untersuchung sinnvoll ist und die derzeit routinemäßig untersucht werden können, sind in Kasten 1 aufgeführt. Weitere Gene können bei entsprechendem Verdacht in Einzelfällen in Speziallabors oder im Rahmen wissenschafticher Projekte untersucht werden (weitere Informationen unter www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests).

Wenn bei einem Patienten der ursächliche Genotyp identifiziert ist, besteht die Möglichkeit zu einer diagnostischen oder prädiktiven genetischen Diagnostik bei den Risikopersonen unter den Verwandten. Dies sind beim autosomal-dominanten Erbgang kaskadenartig die Verwandten 1. Grades, beim autosomal-rezessiven Erbgang (zum Beispiel Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom) die Geschwister eines Merkmalsträgers. Der Ausschluss der familiären Mutation beziehungsweise des verantwortlichen Genotyps kann eine Risikoperson beruhigen und erübrigt zumeist weitere klinische Untersuchungen. Wenn bei Angehörigen die familiäre Risikokonstellation nachgewiesen wird, sind die allgemeinen Vorsichtsmaßnahmen und gegebenenfalls eine medikamentöse Therapie anzuraten (Tabelle gif ppt). Sowohl für die diagnostische als auch die prädiktive genetische Diagnostik müssen die Vorschriften des Gendiagnostikgesetzes eingehalten werden.

Probleme der Ergebnisinterpretation

Grundsätzlich schließt ein „negatives“ Ergebnis bei der Mutationssuche niemals eine klinisch begründete Dia-gnose aus. Die Sensitivität der derzeit als Routineuntersuchung angebotenen Tests beträgt etwa 26–70 %. Immer muss im Fall eines positiven Ergebnisses die Plausibilität überprüft werden, da eine gefundene Mutation nicht oder nicht allein ursächlich für die Erkrankung sein kann (12).

Eine pauschale genetische Diagnostik („alle bekannten Gene, die für plötzlichen Herztod bekannt sind, zu screenen“) ist ohne eine Verdachtsdiagnose nicht sinnvoll. Oft finden sich dabei Varianten oder auch Mutationen, die jedoch nicht im speziellen Falle krankheitsverursachend waren und somit leicht eine Fehldiagnose zur Folge haben, die dann auch fälschlicherweise weitere Angehörige be- oder entlasten kann.

Selbst bei konkreter Verdachtsdiagnose kann manchmal ein Befund nicht ohne die genetische und klinische Untersuchung von Angehörigen richtig interpretiert werden, vor allem, wenn es sich um eine noch nicht beschriebene Mutation handelt. Dies ist oft der Fall. In etwa 5 % der Fälle liegen auch zwei Mutationen in einem oder verschiedenen Genen vor. Zudem kann die gleiche Mutation selbst innerhalb einer Familie verschiedene Phänotypen hervorrufen (zum Beispiel bei SCN5A-Mutationen: LQTS 3, BrS, Cardiac Conduction Disease, Vorhofflimmern oder DCM) (14, 15).

Schwer ist die Interpretation auch, wenn eine häufige genetische Variante (Polymorphismus) gefunden wird, die grundsätzlich gut mit dem Phänotyp vereinbar ist, jedoch die Schwere der Erkrankung nicht erklärt. Gelegentlich zeigt sich auch erst Jahre später, dass eine vermeintlich krankheitsverursachende Mutation doch eher einen irrelevanten Polymorphismus darstellt. Ein genetisches Testergebnis kann bei keiner der genannten Erkrankungen vorhersagen, ob ein Patient symptomatisch werden oder wie der Verlauf der Erkrankung sein wird. Jedoch kann in den meisten Fällen eine präsymptomatische Behandlung und Meidung spezifischer Trigger den Krankheitsverlauf richtungsweisend beeinflussen.

Psychosoziale Aspekte genetischer Diagnostik

Die psychosoziale Belastung durch die Diagnose einer genetisch bedingten Erkrankung variiert sehr. Patienten, die bereits unter Symptomen litten, die keiner Erkrankung zugeordnet werden konnten, sind oftmals erleichtert über eine Diagnose und die dadurch ermöglichte gezielte Behandlung. Dies betrifft vor allem Ionenkanalerkrankungen, die nicht progressiv verlaufen und hier insbesondere die häufigsten LQTS-Typen 1 und 2, die gut behandelbar sind.

Die vorher asymptomatischen Angehörigen, die von der Diagnose erfahren, reagieren sehr unterschiedlich. Die Reaktionen reichen von der positiven Verarbeitung einer grundsätzlich behandelbaren Krankheit bis hin zu einer schwer beeinflussbaren Angst. Eine psychotherapeutische Begleitung ist in diesen Fällen oft schwierig, da es nicht darum geht, den Patienten von der Harmlosigkeit eventuell verspürter Beschwerden zu überzeugen. Zudem haben diese Patienten manchmal bereits einen Angehörigen aufgrund dieser Erkrankung verloren. Hier besteht auf jeden Fall dringender Bedarf an entsprechend geschulten Therapeuten. Kinder scheinen weniger Probleme mit der Erkrankung zu haben und über effektivere Coping-Strategien zu verfügen, es sei denn, sie haben selbst bereits einen nahen Angehörigen durch die Erkrankung verloren. Je besser Kindern die Erkrankung erklärt und ihr eigener Einfluss auf den Verlauf erläutert wurde, desto besser kamen sie damit zurecht (16–17). Anders ist dies jedoch nicht selten bei den primär strukturellen Erkrankungen, die progredient verlaufen und bei denen der Nutzen einer prophylaktischen Therapie nicht in jedem Fall eindeutig ist. Asymptomatische Mutationsträger sollten intensive sportliche Aktivitäten unterlassen. Hier muss jedoch besonders sorgfältig abgewogen werden, ob eine präsymptomatische genetische Untersuchung durchgeführt werden soll. Auch eine vermeintliche Erleichterung von nicht betroffenen Angehörigen entlastet diese nicht immer, wie wie oftmals fälschlicherweise angenommen, sondern kann zu einer schweren psychischen Belastung, zu Schuldgefühlen und Mitleid mit den betroffenen Familienmitgliedern führen.

Gendiagnostikgesetz

Am 1. Februar 2010 ist in Deutschland das Gesetz über genetische Untersuchungen (Gendiagnostikgesetz, [GenDG]) in Kraft getreten. Ziel des GenDG ist es, „die Voraussetzungen für genetische Untersuchungen zu bestimmen und eine Benachteiligung auf Grund genetischer Eigenschaften zu verhindern, um insbesondere die staatliche Verpflichtung zur Achtung und zum Schutz der Würde des Menschen und des Rechts auf informationelle Selbstbestimmung zu wahren“ (§ 1 GenDG).

Darin geregelt wird unter anderem, wer die genetische Beratung vor und nach einer genetischen Untersuchung vornehmen darf. Die Aufgabe, Richtlinien zu erarbeiten, wurde der Gendiagnostik-Kommission (GEKO) übertragen. Bisher werden genetische Beratungen im Rahmen genetischer Untersuchungen überwiegend von Fachärztinnen oder Fachärzten für Humangenetik beziehungsweise Ärztinnen oder Ärzten mit Zusatzbezeichnung Medizinische Genetik vorgenommen. Dies war jedoch nicht eindeutig geregelt, und es bestand die Gefahr, dass bei zunehmender Verfügbarkeit genetischer Tests diese auch ohne entsprechende qualifizierte Aufklärung und Beratung durchgeführt werden.

So gilt seit dem 1. Februar 2010 der Arztvorbehalt für die Einleitung diagnostischer genetischer Tests, wobei eine genetische Beratung nach Vorliegen des Ergebnisses angeboten werden soll; für prädiktive genetische Tests muss eine Beratung durch einen Facharzt für Humangenetik (alternativ: Zusatzbezeichnung „Medizinische Genetik“) vor und nach Durchführung des Tests angeboten werden. Ab 1. Februar 2012 wird diese genetische Beratung auch durch entsprechend qualifizierte Ärzte im Rahmen ihres eigenen Fachgebietes, nach entsprechender Qualifikation als „fachgebundene genetische Beratung“ durchgeführt werden dürfen. Darüber hinausgehende Aspekte sollen weiterhin Fachärzten für Humangenetik, beziehungsweise Fachärzten mit Zusatzbezeichnung Medizinische Genetik vorbehalten bleiben. Die verantwortliche ärztliche Person, die die Beratung vorgenommen hat, muss den Inhalt der Beratung dokumentieren. Eine genetische Beratung durch einen hierfür qualifizierten Arzt ist nicht mit einer Aufklärung und Einholung einer Einverständniserklärung gleichzusetzen, sondern geht in den inhaltlichen Anforderungen und nach dem erforderlichen Zeitaufwand deutlich darüber hinaus. (Quellen: Gendia-gnostikgesetz vom 31. Juli 2009 und Richtlinie der GEKO über die Anforderungen an die Qualifikation zur und Inhalte der genetischen Beratung gemäß § 23 Abs. 2 Nr. 2a und § 23 Abs. 2 Nr. 3 GenDG in der Fassung vom 28. Januar 2011).

Therapie und Prävention

Eine Übersicht der präventiven und therapeutischen Möglichkeiten, orientiert an den Leitlinien der europäischen und der US-amerikanischen Fachgesellschaften, wird in der Tabelle gegeben. Die differenzierte Therapie ist nicht der zentrale Gegenstand dieses Übersichtsartikels, und die Tabelle erhebt deshalb keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Entscheidung zur jeweiligen Therapieempfehlung ist nach sorgfältiger Abwägung in jedem Einzelfall individuell zu treffen. Die meisten verfügbaren Daten entstammen Registerstudien oder Kasuistiken. Randomisierte Studien sind nicht verfügbar und werden wahrscheinlich auch nie verfügbar sein.

Lebensstil

In allen Fällen kommt den Empfehlungen zu einem bestimmten Lebensstil eine zentrale Bedeutung zu. Es gibt konkrete Vorsichtsmaßnahmen zur Meidung spezifischer Trigger, über die die Patienten aufgeklärt werden müssen. Im Idealfall führt dies bei den Betroffenen zu dem Gefühl, die Ausprägung ihrer Erkrankung teilweise selbst kontrollieren zu können. Allgemein anerkannte Vorsichtsmaßnahmen bei Vorliegen eines (asymptomatischen) Trägerstatus sind der Verzicht auf intensive, vor allem kompetitive körperliche Aktivitäten, da diese das Risiko für das Auftreten von Herzrhythmusstörungen erhöhen und den Verlauf der Erkrankung negativ beeinflussen können. Moderate körperliche Aktivität ist zumeist erlaubt und erwünscht (18). Spezifische, vom Genotyp abhängige Vorsichtsmaßnahmen sind:

• kein Wettkampfsport (gilt für alle Arrhythmiesyndrome)
• nicht allein Schwimmen zu gehen und nicht ins kalte Wasser zu springen (vor allem bei LQTS1 und CPVT)
• die Meidung plötzlicher lauter Geräusche (bei LQTS2)
• keine Einnahme potenziell QT-verlängernder Medikamente (siehe www.qtdrugs.org) bei allen Formen des LQTS
• Meidung von Medikamenten, die bei BrS kontraindiziert sind (www.brugadadrugs.org).

Fieber stellt einen Risikofaktor für Arrhythmien sowohl bei LQTS als auch bei BrS dar und sollte frühzeitig gesenkt werden, zum Beispiel mit Paracetamol. Diesbezüglich sollte der Betroffene ausführlich aufgeklärt werden. Es sollte ihm eine stets aktualisierte Liste mit den für seine Erkrankung typischen Risikofaktoren ausgehändigt werden. Bei Berufen mit ausgeprägter körperlicher Belastung oder potenzieller Eigen- beziehungsweise Fremdgefährdung im Falle einer Synkope sollte ein Berufswechsel erwogen werden.

Medikamente

Die medikamentöse Therapie mit Betablockern ist bei LQTS fest etabliert und wird ebenso wie bei der CPVT überwiegend sowohl für symptomatische Mutationsträger (Sekundärprophylaxe) wie auch für asymptomatische Mutationsträger (Primärprophylaxe) empfohlen (19–21). Zusätzlich zu den aufgeführten Methoden gibt es noch die Möglichkeit einer linksseitigen kardialen Denervation bei therapieresistentem Long-QT-Syndrom beziehungsweise bei der CPVT.

Apparative Möglichkeiten

Wenn trotz adäquater Betablockertherapie und Beachtung der Vorsichtsmaßnahmen beim Long-QT-Syndrom ventrikuläre Tachykardien auftreten, soll die Implantation eines Defibrillators (ICD) erwogen werden (21). Bei Trägern einer SCN5A-Mutation soll über die individuelle Therapie im Einzelfall entschieden werden. Für alle Betroffenen gibt es dazu spezifische Vorsichtsmaßnahmen. Der Nutzen einer prophylaktischen medikamentösen Therapie ist hier weniger eindeutig (Tabelle). Bei den strukturellen Herzerkrankungen ist der therapeutische Nutzen des genetischen Ergebnisses für den betroffenen Patienten deutlich limitierter. Der Befund ist hier lediglich als Mosaikstein zu sehen und beeinflusst die Therapie zumeist wenig. Eine Ausnahme stellt hierbei eine Mutation im LMNA-Gen dar, die zu einer niedrigeren Schwelle bei der Empfehlung zu einer ICD-Implantation führen würde (22, 23).

Bei DCM mit komplettem Schenkelblock und milder bis mittelgradiger Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II und III) trotz optimaler medikamentöser Therapie wird heute eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) empfohlen, mit oder ohne ICD („3-Kammer-Schrittmacher“ beziehungsweise „3-Kammer-ICD“). Bei HCM mit ausgeprägten Beschwerden bei Obstruktion des Ausflusstraktes ist häufig eine transkoronare Ablation der Septumhypertrophie (TASH) beziehungsweise operative Myektomie indiziert. Bei therapierefraktärem Verlauf der Kardiomyopathien sollte rechtzeitig die Evaluierung für eine Herztransplantation erfolgen. Die Prognose der hier beschriebenen Erkrankungen ist bei rechtzeitiger Erkennung und adäquater Behandlung meistens gut. Dies betrifft besonders die primär arrhythmogenen Erkrankungen, bei denen die Lebenserwartung in den meisten Fällen bei adäquater Behandlung nicht vermindert ist. Bei den strukturellen Formen der Erkrankung bestimmt die Progression der Herzmuskelveränderungen den Verlauf mit, der allerdings sehr variabel sein kann.

Hausarzt, Facharzt und spezialisierte Zentren betreuen langfristig gemeinsam

Hausärzte sind aufgefordert bei plötzlich und ungeklärt Verstorbenen unter 60 Jahren im Rahmen der Leichenschau auf eine Obduktion und Asservierung einer Blutprobe zu drängen. Hausärzte sollen in der Lage sein durch eine gründliche Familienanamnese, Betroffene aus offensichtlichen „Risikofamilien“ für plötzlichen Herztod zu identifizieren. Wenn die Familienanamnese oder Eigenanamnese an eine erbliche Herzrhythmusstörung denken lässt, kommt der initialen Basisdiagnostik eine zentrale Bedeutung zu. Der erste Verdacht muss in der Regel vom Hausarzt oder vom hinzugezogenen Facharzt gestellt werden. Die gegebenenfalls notwendige weiterführende Dia-gnostik (spezielle Bildgebung, Event Recorder, invasive Diagnostik) bis hin zur Entscheidung, ob eine molekulargenetische Diagnostik sinnvoll erscheint, sollte in enger Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Auch die Therapieentscheidung, regelmäßige Therapieüberprüfung und Risikostratifizierung sollte in enger Zusammenarbeit zwischen behandelndem Hausarzt, Facharzt und einem spezialisierten Zentrum lebenslang regelmäßig erfolgen. Da es sich um seltene Erkrankungen handelt, und es somit an großen Studien mangelt, sollte die Risikostratifizierung orientiert anhand der Leitlinien der nationalen und internationalen kardiologischen Fachgesellschaften sowie Übersichtsarbeiten und den bei seltenen Erkrankungen ebenso wichtigen Kasuistiken erfolgen. Die scheinbar für Arzt und Patient zunächst sicherste Behandlung des Patienten mittels implantierbarem Defibrillator (ICD) ist stets sehr sorgfältig abzuwägen. Die Lebensqualität des Patienten kann durch ICD-assoziierte Komplikationen, die bei bis zu 30 % der ICD-Träger auftreten, deutlich eingeschränkt werden. Auch kann es in manchen Fällen durch nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien zu ICD-Schocks und dadurch wiederum zu katecholaminerg getriggerten Tachykardie-Stürmen, besonders bei der CPVT kommen (24). Eine ICD-Implantation allein aufgrund eines genetischen Befundes ist nur in äußerst seltenen Fällen indiziert. Aufgrund der geringen Prävalenz dieser Erkrankungen werden wesentliche therapeutische Fortschritte langfristig nur durch Bündelung der Patienten in spezialisierten Einrichtungen und durch internationale Kooperationen dieser Zentren möglich sein.

Ausblick

In Zukunft wird die Gensequenzierung schneller und preisgünstiger verfügbar sein (zum Beispiel „next generation sequencing“), so dass theoretisch auch zahlreiche Gene gleichzeitig untersucht werden können. Dies wird die therapeutischen Empfehlungen nicht erleichtern, da bereits jetzt im Rahmen der gezielten Sequenzierungen einzelner Gene nicht selten Varianten und Mutationen gefunden werden, deren klinische Bedeutung unklar ist. Somit wird die sorgfältige Bewertung der genetischen Testergebnisse zunehmend komplexer. Fortschritte für Patienten wird es nur durch „weise Inanspruchnahme und noch weisere Interpretation“ der genetischen Tests bei diesen potenziell tödlichen, aber gut behandelbaren Erkrankungen geben (25).

Fazit

Ein erheblicher Anteil der erblichen Herzrhythmusstörungen, die in jungen Jahren zum plötzlichen Herztod führen können, lässt sich bei entsprechender Sensibilisierung aus Eigen- und Familienanamnese und einem EKG erkennen und effektiv behandeln. Schlüsselrollen bei der Identifzierung von Risikopatienten und Risikofamilien haben Hausärzte, Kinderärzte, Kardiologen, Anästhesisten, Neurologen, Rechtsmediziner und Pathologen. Bei begründetem Verdacht auf eine erbliche Herzrhythmusstörung ist die langfristige Zusammenarbeit zwischen Hausarzt, Facharzt und spezialisiertem Zentrum wichtig, um eine individualisierte Diagnostik, eine systematische Familienuntersuchung und -beratung, sowie die Therapieentscheidung und Risikobeurteilung gemeinsam zu etablieren. Eine umfassende Beratung der betroffenen Familien, eine konsequente, im Verlauf regelmäßige Evaluierung des kardialen Risikos und die kontinuierliche Therapieanpassung tragen zu einer Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes in diesen Familien bei.

Interessenkonflikt
Prof. Kääb und Dr. Beckmann erhielten Drittmittel für Forschungsvorhaben. ANR SCD Gene: 01 KU 0907, M⁴ Innovative Therapiestrategien für Herzrhythmusstörungen und Drug Safety:01 EX 1021 E, NGFN Plus: 01 GS 0838
Dr. Pfeufer erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 4. 5. 2011, revidierte Fassung angenommen: 4. 7. 2011

Anschrift für die Verfasser

Prof. Dr. med. Stefan Kääb
Medizinische Klinik und Poliklinik I

Klinikum der Universität München
Großhadern (LMU – Großhadern)

Marchioninistraße 15

81377 München

Summary

Inherited Cardiac Arrhythmias: Diagnosis, Treatment and Prevention

Background: The incidence of sudden cardiac death in persons under age 40 is roughly 3 per 100 000 persons per year in Germany and North America. Many of these deaths are found to be due to hereditary heart diseases, often a primary structural heart disease associated with arrhythmia or else a primary arrhythmia syndrome in a structurally normal heart. Such diseases are usually of autosomal dominant inheritance, often affect otherwise healthy persons, and can generally be well treated if recognized early. Patients commonly have affected relatives who are still asymptomatic.

Methods: This review is based on articles up to May 2010 that were re-trieved by a selective search of the Medline database via PubMed, with additional consideration of the relevant European and American guidelines and the German Law on Genetic Diagnosis.

Results and conclusion: Hereditary arrhythmia syndromes are now found in more than half of all initially unexplained cases of sudden cardiac death in young persons. Among such cases, the hereditary arrhythmia syndrome is primary in 70% and caused by an arrhythmogenic structural heart disease in 30%. In addition to autopsy findings, a thorough family history, relevant medical findings obtained during life (if available), the examination of relatives, and directed molecular testing where appropiate enabled establishing the diagnosis. Arrthymia syndromes that can cause sudden death are often detectable during life if physicians and the public are appropriately sensitized.

Zitierweise
Beckmann BM, Pfeufer A, Kääb S: Inherited cardiac arrhythmias: diagnosis, treatment and prevention. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(37): 623–34.
DOI: 10.3238/arztebl.2011.0623

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Literatur

1. Kauferstein S, Kiehne N, Neumann T, Pitschner H, Bratzke H: Cardiac gene defects can cause sudden cardiac death in young people. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(4): 41–7.

2. Behr ER, Dalageorgou C, Christiansen M, et al.: Sudden arrhythmic death syndrome: familial evaluation identifies inheritable heart disease in the majority of families. Eur Heart J 2008; 29: 1670–80.

3. Tan HL, Hofman N, van Langen IM, van der Wal AC, Wilde AA: Sudden unexplained death: heritability and diagnostic yield of cardiological and genetic examination in surviving relatives. Circulation 2005; 112: 207–13.

4. Basso C, Burke M, Fornes P, et al.: Guidelines for autopsy investigation of sudden cardiac death. Virchows Arch 2008; 452: 11–8.

5. Hofman N, Wilde AA, Tan HL. Diagnostic criteria for congenital long QT syndrome in the era of molecular genetics: do we need a scoring system? Eur Heart J 2007; 28: 1399.

6. Ackerman MJ, Tester DJ, Porter CJ. Swimming, a gene-specific arrhythmogenic trigger for inherited long QT syndrome. Mayo Clin Proc 1999; 74: 1088–94.

7. Moss AJ, Robinson JL, Gessman L, et al.: Comparison of clinical and genetic variables of cardiac events associated with loud noise versus swimming among subjects with the long QT syndrome. Am J Cardiol 1999; 84: 876–9.

8. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al.: Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001; 103: 89–95.

9. Vollmar C, Feddersen B, Beckmann BM, Kaab S, Noachtar S: Sei-zures on hearing the alarm clock. Lancet 2007; 370: 2172.

10. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, et al.: Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111: 659–70.

11. Peters S, Trummel M, Meyners W: Prevalence of right ventricular dysplasia-cardiomyopathy in a non-referral hospital. Int J Cardiol 2004; 97: 499–501.

12. Schwartz PJ, Stramba-Badiale M, Crotti L, et al.: Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation 2009; 120: 1761–7.

13. Beckmann BM, Wilde AA, Kaab S: Dual inheritance of sudden death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2008; 358: 2077–8.

14. Olson TM, Michels VV, Ballew JD, et al.: Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation. JAMA 2005; 293: 447–54.

15. Smits JP, Koopmann TT, Wilders R, et al.: A mutation in the human cardiac sodium channel (E161K) contributes to sick sinus syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families. J Mol Cell Cardiol 2005; 38: 969–81.

16. Meulenkamp TM, Tibben A, Mollema ED, et al.: Predictive genetic testing for cardiovascular diseases: impact on carrier children. Am J Med Genet A 2008;146A: 3136–46.

17. Smets EM, Stam MM, Meulenkamp TM, et al.: Health-related quality of life of children with a positive carrier status for inherited cardiovascular diseases. Am J Med Genet A 2008; 146A: 700–7.

18. Corrado D, Basso C, Rizzoli G, Schiavon M, Thiene G: Does sports activity enhance the risk of sudden death in adolescents and young adults? J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1959–63.

19. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS: Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation 1993; 88: 782–4.

20. Shimizu W: The long QT syndrome: therapeutic implications of a genetic diagnosis. Cardiovasc Res 2005; 67: 347–56.

21. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, et al.: ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (writing committee to develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation 2006; 114: e385–484.

22. Beckmann B, Holinski-Feder E, Walter M, et al.: Laminopathy presenting as familial atrial fibrillation. Int J Cardiology 2010; 145: 394–6.

23. Meune C, Van Berlo JH, Anselme F, Bonne G, Pinto YM, Duboc D: Primary prevention of sudden death in patients with lamin A/C gene mutations. N Engl J Med 2006; 354: 209–10.

24. Wilde AA, Bhuiyan ZA, Crotti L, et al.: Left cardiac sympathetic denervation for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. N Engl J Med 2008; 358: 2024–9.

25. Tester D, Ackerman M: Genetic testing for potentially lethal, highly treatable inherited cardiomyopathies/channelopathies in clinical practice. Circulation 2011;123:1021–37.