ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2011Personalisierte Medizin in der Onkologie: Fortschritt oder falsches Versprechen?

MEDIZINREPORT

Personalisierte Medizin in der Onkologie: Fortschritt oder falsches Versprechen?

Dtsch Arztebl 2011; 108(37): A-1904 / B-1622 / C-1609

Siegmund-Schultze, Nicola

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Individualisierte Medizin ist fast zum Synonym geworden für die Medizin der Zukunft. Dabei ist eine an Biomarkern stratifizierende Therapie in der Onkologie teilweise schon länger Praxis. Nun verlagert sich aber zunehmend die Forschung hin zur Entwicklung von Nischenpräparaten.

Foto:Fotolia
Foto:Fotolia

Das MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, hat eine Vision. „Wir möchten mit der personalisierten Krebsbehandlung neue und wirksamere Therapiestandards für möglichst viele Kranke etablieren“, heißt es in einer Patienteninformation des am MD Anderson angesiedelten Institute for Personalized Cancer Therapy (IPCT). In Zukunft sollen möglichst alle dort aufgenommenen Patienten, bei denen sich pathophysiologisch und therapeutisch relevante molekulare Veränderungen nachweisen lassen, nach den Prinzipien einer Biomarker-basierten Krebstherapie behandelt werden. Diese werde sich auf lange Sicht als kosteneffektiv erweisen, so die These des IPCT, inklusive der den Behandlungen vorausgehenden diagnostischen Tests.

Am MD Anderson, einem der renommiertesten Krebsforschungs- und Behandlungszentren weltweit, haben im vergangenen Jahr 105 000 Kranke Rat gesucht, zu einem Drittel neue Patienten, 24 000 Krebskranke wurden stationär behandelt. Die Zukunft hat für Patienten und Forscher dort schon begonnen. Viele der circa 10 000 Kranken, die derzeit in klinische Untersuchungen eingeschlossen sind, wurden systematisch für Studien auf dem Gebiet der personalisierten Krebstherapie rekrutiert. Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni in Chicago berichtete Prof. Apostolia-Maria Tsimberidou über Daten von 1 144 konsekutiv aufgenommenen Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren und durchschnittlich vier Vorbehandlungen. Tumorgewebe oder Blut wurde molekularbiologisch auf sogenannte Driver-Mutationen untersucht, genetische Veränderungen, von denen eine für das Malignomwachstum entscheidende Bedeutung angenommen wird.

Biomarker-adaptierte Therapie ergab erhöhte Ansprechraten

Bei 41,5 Prozent der Patienten fand man mindestens eine Mutation. Standen Biomarker-spezifische Therapieoptionen zur Verfügung, wurde eine entsprechende Behandlung angeboten, zum Beispiel bei veränderten BRAF-, EGFR-, MEK-, KIT-, PIK3CA- oder RET-Genen. Behandlungen mit nichtzugelassenen Medikamenten erfolgten im Rahmen von klinischen Prüfungen. War eine Biomarker-gematchte Therapie entweder nicht verfügbar oder beim individuellen Patienten nicht anwendbar, wurde nach Standard behandelt.

In der Gruppe mit lediglich einer diagnostizierten Mutation betrug bei Biomarker-spezifischer Therapie die Ansprechrate 27 Prozent und die mittlere Überlebenszeit 15,8 Monate, bei nichtzielgerichteter Therapie lag die Ansprechrate bei fünf Prozent und die durchschnittliche Überlebenszeit bei 9,7 Monaten, (p = 0,03). Lagen zwei oder drei Mutationen vor, betrug der Unterschied im Überleben fünf Monate, nämlich 12,3 versus 7,3 (p = 0,33). „Dies sind preliminäre Ergebnisse eines Modellprojektes“, erläuterte Tsimberidou. „Aber die Daten ermutigen uns, möglichst viele Patienten in Studien zu zielgerichteten Therapien auch in frühen Phasen der klinischen Prüfung aufzunehmen.“

Personalisierte Medizin ist fast schon zum Synonym geworden für die Medizin der Zukunft. International, aber auch in Deutschland, hat es in den vergangenen Jahren kaum einen größeren Kongress gegeben, bei dem personalisierte Medizin nicht herausragendes Thema gewesen wäre. Gleichzeitig hat eine kritische Reflexion darüber eingesetzt, was unter dem Begriff „personalisierte“ oder „individualisierte Medizin“ zu verstehen sei: Ist sie tatsächlich etwas Neues? Und in welchem Ausmaß ist eine Verbesserung der Möglichkeiten, Gesundheit zu erhalten, durch personalisierte Medizin überhaupt zu erwarten (1)? „Unter dem Begriff ‚individualisierte Medizin’ versammeln sich zahlreiche, heterogene Entwicklungen, denen teilweise das Potenzial eines Paradigmenwechsels zugeschrieben wird“, konstatiert Dr. med. Bärbel Hüsing vom Fraunhofer-Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe (2). Das Spektrum der Entwicklungen reiche „von patientenindividuell gefertigten Impfstoffen, autologen Zelltherapien, Arzneimitteltherapien mit zugehörigen pharmakogenetischen Tests über die Prädiktion individueller Erkrankungsrisiken auf der Basis der Totalsequenzierung des Erbguts bis hin zum vorsorgenden Gesundheitsmanagement der eigenverantwortlich agierenden Selbstzahlenden und der Komplementärmedizin.“

Mammakarzinom rechtslateral in kolorierter, magnetresonanztomographischer Aufnahme. Circa 70 Prozent der Tumoren sind Östrogenrezeptor-positiv – ein Kriterium für die Stratifizierung. Foto: SPL
Mammakarzinom rechtslateral in kolorierter, magnetresonanztomographischer Aufnahme. Circa 70 Prozent der Tumoren sind Östrogenrezeptor-positiv – ein Kriterium für die Stratifizierung. Foto: SPL

In einer Expertenanhörung vor dem Bundestagsausschuss für Technikfolgenabschätzung und bei einem Forum des Deutschen Ethikrats (beide 2009) wurde darauf verwiesen, dass die personalisierte Medizin weder etwas mit der Person, noch mit Personalität zu tun habe, sondern eher eine „stratifizierte Medizin“ gemeint sei, die Patientengruppen unter Nutzung von Biomarkern in klinisch relevante Subpopulationen unterteile (3). Bis auf Ausnahmen im Sinne therapeutischer Unikate werde es sich aus Gründen der Wirtschaftlichkeit, Praktikabilität und des Nutzens auch künftig um Gruppen, nicht um Einzelpersonen handeln.

Inzwischen wird in der internationalen Literatur deshalb zunehmend der Begriff „stratified medicine“, etwa „stratifizierende Medizin“ verwendet. Im Allgemeinen ist gemeint, dass Patienten oder deren Gewebeproben auf klinisch relevante, individuelle molekularbiologische Variationen untersucht werden, ob auf DNA-, RNA-, Protein- oder Stoffwechselebene. Diese Varianten sollten prognostische Bedeutung haben und damit mittel- oder unmittelbar therapierelevant sein; oder sie sollen ein Ansprechen auf eine bestimmte Behandlung oder deren unerwünschte Effekte vorhersagen oder sich als Verlaufsparameter eignen (Grafik 1).

Prognostische Tests sollen ein hohes Rezidivrisiko und Bedarf für eine Arzneimitteltherapie erkennen, prädiktive Tests Substanzen mit hoher Ansprechwahrscheinlichkeit identifizieren, pharmakodynamische Tests bei Dosierungen helfen.
Prognostische Tests sollen ein hohes Rezidivrisiko und Bedarf für eine Arzneimitteltherapie erkennen, prädiktive Tests Substanzen mit hoher Ansprechwahrscheinlichkeit identifizieren, pharmakodynamische Tests bei Dosierungen helfen.

Der Ansatz erfordert einen partiellen Wandel der Studienkonzepte. In der Vergangenheit basierten Studien meist auf Gruppen oder Kohorten, bei denen die genetische oder epigenetische Variabilität zwischen Individuen nicht berücksichtigt, sondern die durch die Variabilität bedingte Minderung der Aussagekraft von Studien über Gruppengrößen ausgeglichen wurde. Künftig, so kündigen Pharmafirmen an, würden Studienkonzepte umgestellt auf spezifischere und teilweise kleinere Patientenkollektive, an denen neue Medikamente geprüft werden. Das Ziel vieler Medikamentenentwicklungen sind nicht mehr „blockbusters“, sondern „niche busters“.

In den USA arbeiten die National Institutes of Health (NIH) gemeinsam mit der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA am „National Highway System for Personalized Medicine“. Die beiden obersten Gesundheitsbehörden entwickeln die geeignete Infrastruktur und Standards, die für die klinische Forschung und die Zulassung entsprechender Medikamente erforderlich sind (4, 5). Zu den Vorreitern gehört Prof. Francis S. Collins, Direktor des NIH. Er leitete das staatlich finanzierte Human Genome Project in den USA. Eine erste „Arbeitsfassung“ der Sequenzierung des menschlichen Genoms war im Februar 2001 präsentiert worden, parallel zu einer weiteren Gruppe um Craig Venter. Die „Revolutionierung der Medizin“ in Form einer den individuellen genetischen Anlagen entsprechenden zielgerichteten Behandlung war quasi der versprochene Nutzen, mit dem die Forscher die Kosten für die Entschlüsselung des Genoms begründeten. Zehn Jahre später haben sich die Versprechen nicht im erwarteten Umfang erfüllt. „Waiting for the Revolution“, titelte süffisant die Zeitschrift „Science“ zum zehnjährigen Jahrestag der Genomsequenzierung (6). Ein früherer Mitarbeiter von Collins, Prof. W. Gregory Feero, bestätigt in dem Artikel: „Innovationen bahnen sich ihren Weg durch das Gesundheitssystem nur langsam. Sie lösen keinen Tsunami aus. Ich erwarte eher eine langsam anschwellende Flut.“

Wissen über Tumorbiologie ist noch sehr lückenhaft

„Die Hoffnung, aus der Entzifferung des Humangenoms unmittelbar rasche Fortschritte in der Medizin zu erzielen, hat sich bisher kaum erfüllt“, meint auch Prof. Dr. rer. nat. Peter Gruss, Präsident der Max-Planck-Gesellschaft. Gleichwohl „wäre ein Paradigmenwechsel hin zu einer gezielten, evidenzbasierten und personalisierten Medizin ein großer Fortschritt“. Denn 30 bis 80 Prozent der Patienten hätten heute keinen Nutzen von ihren Medikamenten (7).

„Trotz der Fortschritte, die molekulargenetische Untersuchungen für das Verständnis der Pathogenese von Malignomen gebracht haben, sind unsere Kenntnisse über die exakte Wirkungsweise neuer Wirkstoffe in der Onkologie noch sehr lückenhaft“, konstatiert Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, Berlin, Vorsitzender der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft. Die Ursache dafür liegt in der komplexen Biologie vieler Tumoren: Bei individuellen Gewebeproben des Pankreaskarzinoms zum Beispiel kann die Zahl der genetischen Veränderungen vierstellig sein, die der „Driver-Mutationen“ zehn und mehr erreichen. „Es gibt vielfach nicht nur einen entscheidenden Signalweg, dessen Beeinflussung durch ein Medikament sinnvoll erscheint, es kann ein Spektrum von Signalwegen sein, die häufig miteinander vernetzt sind“, sagt Ludwig. Ein weiteres Beispiel ist das maligne Melanom, bei dem je nach Lokalisation (akral, mukosal, sonnen- oder nicht lichtexponierte Körperregionen) unterschiedliche Mutationsmuster gefunden werden (Grafik 2; [8]). „Diese Erkenntnisse führen zu neuen, engen Kooperationen zwischen Molekularpathologen und Klinikern“, sagt Prof. Dr. Andreas Mackensen, Universität Erlangen. In Bezug auf Klassifizierungen werde oft von einer Fragmentierung der Erkrankungen gesprochen und unterstellt, es würden mit personalisierter Medizin nur Biomarker therapiert. „Das ist Unsinn“, sagt Mackensen. „Wir behandeln selbstverständlich den kranken Menschen. Außer molekularen Markern berücksichtigen wir bei der Therapieentscheidung Alter, Tumorstadium, Komorbiditäten und die Lebenssituation des Patienten.“ Ludwig fordert im Rahmen klinischer Studien eine konsequente, prospektive Sammlung von bioptischem Material; für die Zulassung müssten Medikamente aus dem Bereich der stratifizierenden Medizin nach den gängigen Qualitätsstandards prospektiv gut untersucht sein. „Auf schlecht geprüfte Medikamente können wir auch angesichts der Kosten verzichten“, sagt Ludwig.

Komplexe Mutationsmuster beim Melanom: Je nach UV-Licht-Exposition der betroffenen Körperregion werden verschiedene Signalwege gestört.
Komplexe Mutationsmuster beim Melanom: Je nach UV-Licht-Exposition der betroffenen Körperregion werden verschiedene Signalwege gestört.

Etabliert sind Biomarker-angepasste Behandlungen zum Beispiel bei Lungen- und Darmkrebs (EGFR- und K-RAS-Mutationen), beim Mammakarzinom (Hormonrezeptoren, Her2neu) und bei verschiedenen hämatologischen Malignomen (9). Für die Therapie des metastasierten malignen Melanoms ist in den USA vor kurzem der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Vemurafenib bei nachgewiesener BRAF-V600E-Mutation zugelassen worden. Der TKI hemmt spezifisch das Genprodukt von mutiertem BRAF. Die Mutation tragen circa 50 Prozent der Patienten.

Beim Mammakarzinom wird die Therapie schon seit langem stratifiziert nach der Expression der Rezeptoren für Östrogen (ER) und Progesteron (PR). Östrogenrezeptoren sind nukleäre Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Wachstumsfaktoren regulieren. Bereits in den 80er Jahren wurde der Östrogenrezeptorblocker Tamoxifen für die Behandlung von Mammakarzinompatientinnen mit ER+-Tumoren zugelassen. Fulvestrant hat ein ähnliches Wirkprinzip wie Tamoxifen, die Aromatesehemmer Anastrozol und Letrozol dagegen bremsen die Hormonproduktion. Die vier Substanzen gehören zu den 20 in Deutschland zugelassenen Arzneimitteln, auf die der Begriff „personalisierte Medizin“ anwendbar ist: Ein Test auf den entsprechenden Biomarker im Blut oder Gewebe ist Pflicht oder wird empfohlen, eine entsprechende Therapie erfolgt bei positivem Test (10). Die meisten dieser Medikamente werden in der Onkologie angewandt (eTabelle).

Therapie bei Mammakarzinom ist seit langem stratifiziert

Wie nachhaltig wirksam das Prinzip der Biomarker-abhängigen Antiöstrogentherapie beim Mammakarzinom ist, belegt eine vor kurzem publizierte Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTG) aus Oxford (11). Die Gruppe wertete 20 prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Studien zu Tamoxifen mit Patientinnen aus, die Brustkrebs in frühen Stadien hatten (n = 21 457). Die Analyse war auf den Zusammenhang zwischen der quantitativen Expression von Hormonrezeptoren und den Effekten der adjuvanten Chemotherapie sowie der Hormonbehandlung ausgerichtet. Circa die Hälfte der Malignome waren ER+ (n = 10 645). Der Einnahmezeitraum von Tamoxifen betrug fünf Jahre.

Frauen mit ER+ Tumoren, die Tamoxifen einnahmen, hatten im Vergleich mit Placebo ein um 47 Prozent reduziertes Rezidivrisiko in den ersten zehn Jahren nach Therapiebeginn. In der darauffolgenden Beobachtungszeit (bis 15 Jahre) betrug die Rezidivrisikoreduktion durch Tamoxifen nur noch drei Prozent. Selbst bei Frauen mit minimaler ER-Expression (10–19 Femtomol/mg Protein im Zytosol) wurde das Rückfallrisiko in den ersten zehn Jahren um 33 Prozent vermindert. Bei ER-Werten unter 10 Femtomol gab es keinen protektiven Effekt der Hormonbehandlung mehr. Die Brustkrebssterblichkeit wurde in den 15 Jahren nach Diagnosestellung bei Frauen mit ER+ Tumoren um ein Drittel durch Tamoxifen reduziert. Die Risikoreduktionen durch Tamoxifen waren unabhängig von Alter, Lymphknotenstatus und Art der Chemotherapie. Bei ER--Frauen hatte Tamoxifen keinen Effekt auf Rezidivrisiko und Sterblichkeit.

Des weiteren wird die Therapie bei Brustkrebs nach Her2/ERBB2 überexprimierenden Tumoren stratifiziert. Die Amplifikation des HER2/ERBB2-Gens geht bei Frauen mit einer circa 2,5-fach erhöhten Rezidivrate und einem verkürztem Gesamtüberleben einher (prognostischer Biomarker) (12). Der Anti-Her2neu-Antikörper Trastuzumab ist seit 1998 in Deutschland für die Behandlung von Patientinnen mit Her2neu+ Mammakarzinomen zugelassen. In der adjuvanten Behandlung von Patientinnen mit Her2neu+ operablen Tumoren ist die Antikörpertherapie mit einem um 33 Prozent niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert (13). Die Effektivität des Antikörpers Bevacizumab beim metastasierten Mammakarzinom wird hingegen kritisch hinterfragt (14).

Ein weiteres Beispiel ist die chronische myeloische Leukämie (CML). Bei circa 95 Prozent der Patienten ist das Philadelphia-Chromosom ursächlich für die CML: Durch Translokation zweier Chromosomenabschnitte gelangt das Gen für die Tyrosinkinase (TKi) „abl“ in die Nachbarschaft des bcr-Gens (Breakpoint Cluster Region) und bildet das Fusionsprodukt bcr-abl. Die Aktivität des Enzyms, das von diesem Gen kodiert wird, ist erhöht und verstärkt die Proliferation hämatopoetischer Vorläuferzellen. Imatinib war das erste Medikament, das entwickelt wurde, um sich gezielt an dieses Fusionsprodukt zu binden und seine Aktivität zu hemmen. Es erhöhte die Gesamtüberlebensraten im Vergleich zu Interferon- und Chemotherapie dramatisch (15).

Die Daten der IRIS-Studie belegen ein gutes Langzeitansprechen auf Imatinib: Das Gesamtüberleben sieben Jahre nach Beginn der Therapie beträgt 86 Prozent; wenn es überhaupt eine Progression der chronischen in die akzelerierte Phase oder in die Blastenkrise gab, so meist in den ersten drei Jahren der Imatinib-Therapie (16). Imatinib ist Standard für die Erstlinientherapie, könnte aber durch selektivere TKI wie Nilotinib abgelöst werden, das Imatinib-Resistenzen entgegenwirkt – außer der T315I-Mutation im bcr-abl-Gen. Weitere selektive Inhibitoren der BCR-ABL-TKi wie Dasatinib und Bosutinib sind in fortgeschrittener Entwicklung und Optionen für Zweit- oder Drittlinientherapien. Die Zahl der bcr-abl-Genkopien im Blut ist ein wichtiger Parameter, um das Ansprechen auf die Substanzen und den Verlauf der Erkrankung zu beurteilen.

Antikörperbehandlung für Hodgkin-Patienten entwickelt

Rituximab ist der erste Antikörper, der in den 90er Jahren für zielgerichtete Therapien in der Onkologie entwickelt wurde. Er bindet an das Protein CD20 auf der Oberfläche von reifen B-Lymphozyten: gesunden, wie malignen Zellen. Indikationen in der Onkologie sind niedrig- und hochmaligne B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome.

„Für Hodgkin-Lymphome schien die Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien für Firmen nicht sehr attraktiv, weil sich circa 80 Prozent der Erkrankungen gut heilen lassen mit Medikamenten, die seit Jahrzehnten auf dem Markt sind“, sagt Prof. Dr. med. Andreas Engert, Universitätsklinik Köln. Ein Problem der Chemotherapie ist allerdings die Verträglichkeit. Schon in den 90er Jahren hatte Engert gemeinsam mit Kollegen das Molekül CD30 als mögliches Target für eine zielgerichtete Therapie beschrieben. CD30 wird auf Hodgkin-Zellen überexprimiert. Ein gegen CD30 gerichtetes Immuntoxin brachte damals nicht die gewünschte Effektivität. Nun hat die FDA im August dieses Jahres auf Basis lediglich von Phase-II-Studien (17) Brentuximab Vedotin zugelassen, ein Medikament mit orphan drug status für die Therapie von Hodgkin-Lymphomen und anaplastischen, großzelligen Lymphomen. Brentuximab Vedotin ist ein Fusionsprotein aus einem Antikörperfragment gegen CD30 mit dem Zellgift Monomethyl-Auristatin. „Ein Ansprechen von circa 75 Prozent bei Hodgkin-Patienten nach Versagen anderer Therapien inklusive der autologen Stammzelltransplantation bei akzeptabler Toxizität ist sehr vielversprechend“, sagt Engert.

Auch die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) entwickelt sich von einer bisher am Karyotyp orientierten, risikoadaptierten Therapie weiter zu einer Genotyp-spezifischen Therapie (18, 19). Das European LeukemiaNet hat Empfehlungen zu einer neuen genetischen Risikoklassifikation erarbeitet, in denen die molekularen Marker NPM1, CEBPA und FTL3-ITD mit der konventionellen Zytogenetik verknüpft werden. Für den Verlauf der AML sind offenbar auch Methylierungsmuster der DNA, also der epigenetische Phänotyp, von Bedeutung. Bestimmte genregulatorische Sequenzen (Promotoren) sind bei einem Teil der Patienten hypermethyliert und kurbeln die Expression wachstumsfördernder Gene an. Demethylierende Medikamente wie Azacitidin könnten hier künftig eine Rolle spielen.

Am St. Elisabeth Krankenhaus in Köln-Hohenlind arbeitet das Institut für Pathologie in den eigenen Räumen eng mit einem Unternehmen für die vollautomatisierte molekularbiologische Analytik von Tumorgewebe zusammen (20). In Einzelfällen sequenzieren Forscher bei Krebskranken das gesamte Genom. Bei einer 37-jährigen AML-Patientin mit mehreren soliden Tumoren in der Anamnese ist mit moderner Hochdurchsatz-Sequenzierung eine Deletion im TP53-Gen gefunden worden, die in den Körperzellen heterozygot, in den Leukämiezellen aber homozygot vorlag. Die Deletion erklärte, zusammen mit anderen somatischen Mutationen, die erhöhte Malignomsuszeptibilität und war für die Prognose der Patientin, aber auch für ihre Verwandten relevant. Die ausschließliche Untersuchung auf Kandidatengene hätte hier nicht weitergeführt (21). Durch Sequenzierung gesamter Genome von 439 Patienten mit myelodysplastischen Syndromen, den Vorstufen der AML, wurde gefunden, dass zusätzlich zu Mutationen im TP53-Gen Mutationen in den Genen EZH2, ETV6, RUNX1 und ASXL1 statistisch signifikant mit einer schlechten Prognose assoziiert waren – unabhängig von anderen bekannten Risikofaktoren (22).

Neue Befunde wie diese bestätigen die Einschätzung des Büros für Technikfolgenabschätzung beim Deutschen Bundestag (TAB): Zu den Potenzialen der individualisierten Medizin zähle die Erhöhung der Genauigkeit von Krankheitsdiagnosen und Prognosen. Eine Individualisierung der Gesundheitsversorgung sei mit einer zeitlichen Perspektive von 15 bis 20 Jahren zu erwarten (23). Nicht intendierte Wirkungen dieser Entwicklung könnten allerdings sein, dass sich der Einsatz eher am technisch Machbaren und am wissenschaftlich oder wirtschaftlich Attraktiven orientiere als am klinischen Nutzen.

Der Arzneimittelmarkt verändert sich rasant

Schon jetzt verändert sich der Arzneimittelmarkt rasant: Mehr als 20 Prozent der Arzneimittelkosten, die zum Beispiel die Kassenärztliche Vereinigung Bayerns für 2010 verzeichnete, wurden durch Medikamente verursacht, die es zwei Jahre zuvor noch nicht gab. Allein 16 532 723 Euro wurden für parenterale Lösungen mit Antikörpern ausgegeben. Geringe Fallzallsteigerungen für teure Therapien führen zu Kostenerhöhungen in zweistelliger Millionenhöhe, hieß es bei der Ver­tre­ter­ver­samm­lung im Juli.

Verschärfen dürfte sich dieses Problem noch dadurch, dass auch bei Biomarker-Stratifizierung viele Tumortherapien nach initialem Ansprechen über kurz oder lang versagen: Die Malignomzellen entwickeln Resistenzen. Die molekularbiologischen Resistenzmechanismen werden zunehmend aufgeklärt. Firmen entwickeln nun, zusätzlich zu zielgerichteten Medikamenten kombiniert mit diagnostischen Tests, spezifische Substanzen gegen die jeweiligen Resistenzmechanismen. So werden in einem kürzlich in „Science“ veröffentlichten Beitrag mögliche sinnvolle Kombinationen neuer zielgerichteter Medikamente vorgestellt, zum Beispiel von BRAF-Inhibitoren mit Substanzen, die die dazugehörigen escape-Mechanismen hemmen (24). Und die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA hat eine Richtlinie erarbeitet, wie innerhalb einer klinischen Studie gleich mehrere neue Substanzkombinationen parallel getestet werden können (25).

Die „neue“ stratifizierende Medizin wird damit gesundheitspolitische Diskussionen erfordern über Verteilungs-, Gerechtigkeits- und Finanzierungsprobleme: nicht erst für die Anwendung, sondern bereits für die Forschung. „Die Forschung in der Onkologie wird von ,zielgerichteten Therapien‘ derzeit dominiert“, stellt Engert fest. Dies berge die Gefahr, dass wichtige Forschungsfragen wie die Weiterentwicklung von Therapien mit Medikamenten, die für die betreffende Indikation schon länger zugelassen sind, nicht weiterverfolgt würden. „Wir brauchen dringend mehr pharmaunabhängige klinische Forschung“, sagt Engert. „Diese Aufgabe müsste ein nationales Krebszentrum nach dem Vorbild des amerikanischen National Cancer Institute erfüllen.“ Auch die Beratung der Patienten und die Aus- und Weiterbildung der Ärzte werden sich anpassen müssen (26). Personalisierte Medizin könnte die bisher praktizierte patientenzentrierte Medizin erweitern um das Wissen über individuelle, molekularbiologische Variationen, die über die klinischen und psychosozialen Aspekte hinaus zu berücksichtigen sind.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3711

eTabelle:
www.aerzteblatt.de/111904

Fazit

  • Personalisierte Medizin in der Onkologie berücksichtigt krankheitsrelevante, individuelle molekularbiologische Variationen bei Prävention und Behandlung.
  • Sie erweitert die nach wie vor auf den individuellen Patienten zentrierte Medizin um Aspekte der biologischen Heterogenität von einzelnen Tumorentitäten.
  • Biomarker-spezifische Angriffspunkte neuer Substanzen sind keine Gewähr für die klinische Effektivität, diese sollte durch prospektive Studien belegt werden.
  • Die Aus- und Weiterbildung der Ärzte sollte angepasst werden, auch in Bezug auf die Beratung der Patienten.

3 Fragen an . . .

Prof. Dr. rer. pol. Jürgen Wasem, Lehrstuhl für Medizinmanagement an der Universität Duisburg-Essen

Neuartige Krebsmedikamente sind im Allgemeinen teuer. Nach dem Arznei­mittel­markt­neuordnungs­gesetz müssen sie künftig auf ihren Zusatznutzen bewertet werden, danach richtet sich der Preis.

Könnte das Verfahren Neueinführungen verhindern?

Wasem: Dies ist sicher kein primärer Effekt. Das Hauptanliegen des Verfahrens, das in den Händen des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses und des IQWiG liegt, ist, den therapeutischen Zugewinn eines neuen Präparates einzuschätzen. Dieses Ziel halte ich grundsätzlich für wichtig und richtig. Es ist möglich, dass in den Zulassungsstudien nicht die gewünschten Daten generiert wurden, zum Beispiel die Kontrollgruppe nicht dem vom G-BA und IQWiG festgelegten Vergleichstherapieregime entspricht. Dies könnte dazu führen, dass Firmen neue Medikamente verzögert oder gar nicht auf den Markt bringen.

Was bedeutet dies für die klinische Forschung?

Wasem: Ich rate dazu, sich bereits in klinischen Prüfungen der Phase II mit G-BA und IQWiG abzustimmen, zumal die frühe Nutzenbewertung neuer Arzneimittel auf die Preisgestaltung in anderen Ländern rückwirken und damit überregionale Bedeutung erlangen wird.

Ist denn klar, wie Kriterien zur frühen Nutzenbewertung abgewogen werden?

Wasem: Die Verfahren laufen erst an. Die Methode sollte aber transparent gemacht werden und nachvollziehbar in dem Sinne, dass Algorithmen zur Verfügung gestellt werden, nach denen der Zusatznutzen ermittelt wird.

2.
Hüsing B: Individualisierte Medizin – Das allgemeine Verständnis. Plenarvortrag beim Kongress EbM 2011: EbM & Individualisierte Medizin vom 24.–26. 03. 2011 in Berlin; Vorträge über die Homepage http://www.ebm-kongress.de.
3.
Zitiert nach: Damm R: Personalisierte Medizin und Patientenrecht – Medizinische Optionen und medizinrechtliche Bewertung. Zeitschrift für Medizinrecht 2011; 29: 7–17. CrossRef
4.
Hamburg MA, Collins FS: The path to personalized medicine. NEJM 2010; 363: 301–4. CrossRef MEDLINE
5.
Feero GW, Guttmacher AE, Collins FS: Genomic Medicine – an updated primer. NEJM 2010; 362: 2001–11. CrossRef MEDLINE
6.
Marshall E: Waiting for the revolution. Science 2011; 331. 526–31. CrossRef MEDLINE
7.
Gruss P: Der Faktor Mensch. Editorial in: Max-Planck-Forschung 2011; 1: 6–7.
8.
Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, et al.: Distinct Sets of genetic alterations in melanoma. NEJM 2005; 353: 2135-47. CrossRef MEDLINE
9.
McDermott U, Downing JR, Stratton MR: Genomics and the continuum of cancer care. NEJM 2011; 364: 340-50. CrossRef MEDLINE
10.
Verband der forschenden Arzneimittelhersteller: http://www.vfa.de/arzneimittel-forschung/datenbanken-zu-arzneimitteln; Abfrage 15. 08. 2011
11.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTG): Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011; 378: 771-84 MEDLINE
12.
Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al.: Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177–82. CrossRef MEDLINE
13.
Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al.: Trastuzumab plus agjuvant chemotherapy for operable Her2-positive breast cancer. NEJM 2005; 353: 1673–84. CrossRef MEDLINE
14.
Carpenter D, Kesselheim AS, Joffe, St: Reputation and precedent in the bevacizumab decision. NEJM 2011; MEDLINE
15.
Druker BJ: Perspectives on the development of imatinib and the future of cancer research. Nat Medicine 2009; 10: 1149-52 CrossRef MEDLINE
16.
O’Brian SG et al.: Blood 2008; 112 (ASH Meeting Abstracts 186).
17.
Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, Kennedy DA, Lynch CM, Sievers EL, Forero-Torres F: Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas. NEJM 2010; 363:1812–1821. CrossRef MEDLINE
18.
Kayser S, Schlenk RF: Akute myeloische Leukämie: von der risikoadaptierten zur Genotyp-spezifischen Therapie. DMW 2011; 136: 1577–80. MEDLINE
19.
Krug U, Rollig Ch, Koschmieder A, Heinecke A Sauerland MC et al.: Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukaemia: a web-based application for prediction of outcomes. Lancet 2010; 376: 2000-8. CrossRef MEDLINE
21.
Link DC, Schuettpelz LG, Shen D, Wang J et al.: Identification of a novel TP53 cancer susceptibility mutation through whole-genome sequencing of a patient with therapy-related AML. JAMA 2011; 305: 1568–76. CrossRef MEDLINE
22.
Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, et al.: Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes. NEJM 2011; 364: 2496–506. CrossRef MEDLINE
23.
Zukunftsreport „Individualisierte Medizin und Gesundheitssystem. Büro für Technikfolgenabschätzung beim Deutschen Bundestag (TAB. Bundestagsdrucksache 16/12000, S. 10
24.
Kaiser J: Combining targeted drugs to stop resistant tumors. Science 2011; 331: 1542–5 CrossRef MEDLINE
25.
Woodcock J, Griffin JP, Behrman RE: Development of novel combination therapies. NEJM 2011; 364: 985–7. CrossRef MEDLINE
26.
Gadebusch M, Michl S: Die neue Medizin und ihre Versprechen. Dtsch Arztebl 2010; 107(21): 1062–4. VOLLTEXT
Prognostische Tests sollen ein hohes Rezidivrisiko und Bedarf für eine Arzneimitteltherapie erkennen, prädiktive Tests Substanzen mit hoher Ansprechwahrscheinlichkeit identifizieren, pharmakodynamische Tests bei Dosierungen helfen.
Prognostische Tests sollen ein hohes Rezidivrisiko und Bedarf für eine Arzneimitteltherapie erkennen, prädiktive Tests Substanzen mit hoher Ansprechwahrscheinlichkeit identifizieren, pharmakodynamische Tests bei Dosierungen helfen.
Grafik 1
Prognostische Tests sollen ein hohes Rezidivrisiko und Bedarf für eine Arzneimitteltherapie erkennen, prädiktive Tests Substanzen mit hoher Ansprechwahrscheinlichkeit identifizieren, pharmakodynamische Tests bei Dosierungen helfen.
Komplexe Mutationsmuster beim Melanom: Je nach UV-Licht-Exposition der betroffenen Körperregion werden verschiedene Signalwege gestört.
Komplexe Mutationsmuster beim Melanom: Je nach UV-Licht-Exposition der betroffenen Körperregion werden verschiedene Signalwege gestört.
Grafik 2
Komplexe Mutationsmuster beim Melanom: Je nach UV-Licht-Exposition der betroffenen Körperregion werden verschiedene Signalwege gestört.
1.Browman G: Personalized medicine: a windfall for science, but what about patients? CMAJ 2011; CrossRef MEDLINE
2.Hüsing B: Individualisierte Medizin – Das allgemeine Verständnis. Plenarvortrag beim Kongress EbM 2011: EbM & Individualisierte Medizin vom 24.–26. 03. 2011 in Berlin; Vorträge über die Homepage http://www.ebm-kongress.de.
3.Zitiert nach: Damm R: Personalisierte Medizin und Patientenrecht – Medizinische Optionen und medizinrechtliche Bewertung. Zeitschrift für Medizinrecht 2011; 29: 7–17. CrossRef
4.Hamburg MA, Collins FS: The path to personalized medicine. NEJM 2010; 363: 301–4. CrossRef MEDLINE
5.Feero GW, Guttmacher AE, Collins FS: Genomic Medicine – an updated primer. NEJM 2010; 362: 2001–11. CrossRef MEDLINE
6.Marshall E: Waiting for the revolution. Science 2011; 331. 526–31. CrossRef MEDLINE
7.Gruss P: Der Faktor Mensch. Editorial in: Max-Planck-Forschung 2011; 1: 6–7.
8.Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, et al.: Distinct Sets of genetic alterations in melanoma. NEJM 2005; 353: 2135-47. CrossRef MEDLINE
9.McDermott U, Downing JR, Stratton MR: Genomics and the continuum of cancer care. NEJM 2011; 364: 340-50. CrossRef MEDLINE
10.Verband der forschenden Arzneimittelhersteller: http://www.vfa.de/arzneimittel-forschung/datenbanken-zu-arzneimitteln; Abfrage 15. 08. 2011
11.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTG): Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011; 378: 771-84 MEDLINE
12.Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al.: Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177–82. CrossRef MEDLINE
13.Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al.: Trastuzumab plus agjuvant chemotherapy for operable Her2-positive breast cancer. NEJM 2005; 353: 1673–84. CrossRef MEDLINE
14.Carpenter D, Kesselheim AS, Joffe, St: Reputation and precedent in the bevacizumab decision. NEJM 2011; MEDLINE
15. Druker BJ: Perspectives on the development of imatinib and the future of cancer research. Nat Medicine 2009; 10: 1149-52 CrossRef MEDLINE
16.O’Brian SG et al.: Blood 2008; 112 (ASH Meeting Abstracts 186).
17. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, Kennedy DA, Lynch CM, Sievers EL, Forero-Torres F: Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas. NEJM 2010; 363:1812–1821. CrossRef MEDLINE
18.Kayser S, Schlenk RF: Akute myeloische Leukämie: von der risikoadaptierten zur Genotyp-spezifischen Therapie. DMW 2011; 136: 1577–80. MEDLINE
19. Krug U, Rollig Ch, Koschmieder A, Heinecke A Sauerland MC et al.: Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukaemia: a web-based application for prediction of outcomes. Lancet 2010; 376: 2000-8. CrossRef MEDLINE
20. Homepage http://www.patho-koeln.de/molekularpathologie
21.Link DC, Schuettpelz LG, Shen D, Wang J et al.: Identification of a novel TP53 cancer susceptibility mutation through whole-genome sequencing of a patient with therapy-related AML. JAMA 2011; 305: 1568–76. CrossRef MEDLINE
22. Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, et al.: Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes. NEJM 2011; 364: 2496–506. CrossRef MEDLINE
23. Zukunftsreport „Individualisierte Medizin und Gesundheitssystem. Büro für Technikfolgenabschätzung beim Deutschen Bundestag (TAB. Bundestagsdrucksache 16/12000, S. 10
24.Kaiser J: Combining targeted drugs to stop resistant tumors. Science 2011; 331: 1542–5 CrossRef MEDLINE
25.Woodcock J, Griffin JP, Behrman RE: Development of novel combination therapies. NEJM 2011; 364: 985–7. CrossRef MEDLINE
26.Gadebusch M, Michl S: Die neue Medizin und ihre Versprechen. Dtsch Arztebl 2010; 107(21): 1062–4. VOLLTEXT

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema