ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2011Randomisierte kontrollierte Studien – unverzichtbar in der klinischen Forschung
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Die kritische Bewertung wissenschaftlicher Publikationen ist für das Selbststudium im Rahmen der Fortbildung von Ärztinnen und Ärzten wichtig und wird seit den Anfängen der evidenzbasierten Medizin gefordert (1). Die Arbeitsgruppe von Prof. Maria Blettner hat zu diesem Zweck eine Serie von tutoriellen Beiträgen zur Bewertung wissenschaftlicher Publikationen im Deutschen Ärzteblatt publiziert (24). Der aktuelle Artikel (Teil 17) in diesem Heft handelt von randomisierten kontrollierten Studien (RCT) (5).

Vorteile der Randomisation

RCTs haben gegenüber nichtrandomisierten Studien zur Evaluation von Therapieverfahren einen entscheidenden Vorteil: die Randomisation führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Vergleichbarkeit zwischen Patientengruppen hinsichtlich prognostischer Faktoren (6). Das bedeutet, dass diese Patientengruppen erwartungsgemäß gleiche Ereignisraten (Anzahl von erwünschten beziehungsweise unerwünschten Ereignissen pro Zeit unter Risiko) in der Nachbeobachtung haben würden, wenn die Gruppen identische Therapien erhielten.

Die Randomisation bewirkt mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Vergleichbarkeit der Patientengruppen nicht nur hinsichtlich bekannter, sondern auch im Hinblick auf unbekannte Prognosefaktoren wie zum Beispiel genetische Faktoren. Diese durch Randomisation erzeugbare Strukturgleichheit bietet einen erkenntnistheoretisch überzeugenden Vorteil oder gar Luxus gegenüber nichtrandomisierten Studien, auch wenn bestimmte nichtrandomisierte Studientypen dem Ideal der Strukturgleichheit nahe kommen können. Aus diesem Grund werden RCTs als Goldstandard für die Evaluation der Wirksamkeit von Interventionen angesehen.

Wenn in einer RCT eine Patientengruppe eine andere Therapie erhält als die andere Patientengruppe, so ist bei großen Fallzahlen ein beobachteter Unterschied in den Ereignisraten auf die unterschiedlichen Therapien zurückführbar – sofern weitere Verzerrungen im Studienverlauf (Selektions- und Informations-Bias) in keinem relevanten Ausmaß aufgetreten sind.

Es gibt auch statistisch-methodische Gründe, warum eine Randomisation Vorteile bietet: der statistische Signifikanztest wird klar interpretierbar – wenngleich er nach wie vor von vielen schlecht verstanden und häufig missbraucht wird, etwa um die Hypothese, die man favorisiert, zu stützen (7).

RCT als Arzneimittelzulassungsstudie

Eine RCT als Arzneimittelzulassungsstudie (im Sinne einer Überlegenheitsstudie) hat das Ziel zu zeigen, dass ein neues Arzneimittel im Vergleich zu einer Standard- oder Placebotherapie hinsichtlich eines a priori festgelegten Zielkriteriums – häufig ein sogenannter harter Endpunkt wie zum Beispiel Überleben – überlegen ist. Der Überlegenheitsnachweis erfolgt bewusst unter Bedingungen, die im klinischen Alltag nicht notwendigerweise anzutreffen sind. Hierzu gehören:

  • Einschlusskriterien, die häufig zu selektionierten, homogenen Patientenkollektiven mit hoher Compliance führen
  • Ausschlusskriterien, die häufig Patienten mit Komedikationen und Komorbiditäten ausschließen
  • qualitätssichernde Maßnahmen unter Studienbedingungen, die unter klinischen Routinebedingungen oft nicht einzuhalten sind.

Diese Bedingungen in Arzneimittelzulassungsstudien haben nachvollziehbare Gründe: Die Erkennbarkeit einer Überlegenheit eines neuen Arzneimittels wird erleichtert, wenn störende Faktoren minimiert werden, das heißt, wenn unter idealen Bedingungen untersucht wird.

Nachteile von RCTs

Die verbesserte Erkennbarkeit der Wirksamkeit von Arzneien geht allerdings mit Nachteilen einher: Die Arzneimittelprüfung erfolgt aus klinischer Sicht zum Teil unter künstlichen Bedingungen in selektionierten Kollektiven. Weiterhin werden in RCTs, die vor allem als primäres Zielkriterium harte Endpunkte wie zum Beispiel Überleben betrachten, nicht alle klinisch interessierenden und patientenrelevanten Endpunkte wie beispielsweise Lebensqualität oder Hospitalisationsraten untersucht. Aus diesem Grund bleiben verschiedene Fragen in Arzneimittelzulassungsstudien oft unzureichend beantwortet. Dazu zählen die Fragen: Welchen Effekt hat das Arzneimittel

  • in Patientenkollektiven mit anderen Charakteristika als in der Arzneimittelzulassungsstudie (zum Beispiel Patienten mit mehr Komorbidität, Patienten mit Komedikationen, jüngere und ältere Patienten, Schwangere)
  • in Patientenkollektiven, bei denen eine begleitende Qualitätssicherung (zum Beispiel ein regelmäßiges Monitoring von Blutwerten) wie in der Arzneimittelzulassungsstudie nicht möglich ist?
  • bezüglich anderer Endpunkte wie bespielsweise Lebensqualität oder Hospitalisationsraten, die in der Arzneimittelzulassungsstudie nicht evaluiert wurden?

Arzneimittelzulassungsstudien werden in der Regel für den Überlegenheitsnachweis optimiert. Die minimal erforderlichen Fallzahlen für diese Studien orientieren sich unter anderem an einem aus klinischer Sicht minimalen Effekt – wie zum Beispiel einer um fünf Prozentpunkte geringeren 2-Jahres-Mortalität unter Verum als unter Standard – den man statistisch nachweisen können möchte. Das führt dazu, dass das vermehrte Auftreten von Nebenwirkungen, die oft seltener sind als die primären Endpunkte, auf denen die Fallzahlberechnung der RCT beruht, mit zu geringer statistischer Teststärke (Power) nachweisbar sind, sofern nicht die Effektgrößen hinsichtlich der Nebenwirkungsraten deutlich größer sind als die minimale Effektgröße, die bei der Fallzahlkalkulation für den Überlegenheitsnachweis herangezogen wurde. Auch das im Verlauf der Nachbeobachtungszeit der RCTs verhältnismäßig späte Auftreten von Nebenwirkungen kann dazu führen, dass erhöhte Nebenwirkungsraten neuer Arzneien in Arzneimittelzulassungsstudien nicht aufgedeckt werden können. Deswegen hat die aus erkenntnistheoretischer Sicht zu Recht als Goldstandard bezeichnete RCT in der Praxis hinsichtlich der Evaluation von unerwünschten Wirkungen Limitationen.

Aus diesem Grund fordert das Arzneimittelgesetz (AMG) der Bundesrepublik Deutschland nach Zulassung von Arzneien Phase-IV-Studien beziehungsweise Anwendungsbeobachtungen, die die genannten offenen Fragen beantworten sollen.

Kritiker beklagen das künstliche Vorgehen bei Arzneimittelzulassungsstudien. Diese Kritiker müssen sich die Frage gefallen lassen, ob es sinnvoll ist, über den Einsatz einer Arznei in der klinischen Routine (Effektivität) zu diskutieren, wenn nicht vorher unter idealen methodischen Bedingungen gezeigt wurde, dass die Arznei überhaupt wirksam ist. Arzneimittelzulassungsstudien (Überlegenheitsstudien) sollen davor schützen, dass Arzneien zugelassen werden, die nicht wirksam oder lediglich genauso gut wirksam sind wie bisher etablierte Therapien (Vergleich mit Standardtherapie).

Studien kritisch bewerten

Die Fähigkeit, wissenschaftliche Literatur der klinischen Forschung kritisch bewerten zu können, gehört zum Rüstzeug von gut ausgebildeten Ärztinnen und Ärzten. Tutorielle Artikel, die das Vermögen zur kritischen Bewertung wissenschaftlicher Publikationen stärken, leisten im Deutschen Ärzteblatt insbesondere in Anbetracht der Auflage von circa 400 000 Exemplaren einen wichtigen Beitrag.

Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Andreas Stang, MPH
Institut für Klinische Epidemiologie
Medizinische Fakakultät

Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Magdeburger Straße 8, 06097 Halle (Saale)
andreas.stang@medizin.uni-halle.de

Randomized Controlled Trials—an Indispensible Part of Clinical Research

Zitierweise
Stang A: Randomized controlled trials—an indispensible part of clinical research. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(39): 661–2. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0661

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Bennett KJ, Sackett DL, Haynes RB, Neufeld VR, Tugwell P, Roberts R: A controlled trial of teaching critical appraisal of the clinical literature to medical students. JAMA 1987; 257: 2451–4. CrossRef MEDLINE
2.
du Prel J, Röhrig B, Blettner M: Statistical methods in medical research. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(7): 99. VOLLTEXT
3.
Röhrig B, du Prel du J, Wachtlin D, Blettner M: Types of study in medical research: part 3 of a series on evaluation of scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(15): 262–8. VOLLTEXT
4.
Röhrig B, du Prel J, Wachtlin D, Kwiecien R, Blettner M: Sample size calculation in clinical trials: part 13 of a series on evaluation of scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(31–32): 552–6. VOLLTEXT
5.
Kabisch M, Ruckes C, Seibert-Grafe M, Blettner M: Randomized controlled trials: part 17 of a series on evaluation of scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(39): 663–8. VOLLTEXT
6.
Fletcher RH, Fletcher SW. Klinische Epidemiologie. 2. vollständig überarbeitete Auflage. Bern: Verlag Hans Huber; 2007.
7.
Stang A, Poole C, Kuss O: The ongoing tyranny of statistical significance testing in biomedical research. Eur J Epidemiol 2010; 25: 225–30. CrossRef MEDLINE
Institut für Klinische Epidemiologie, Medizinische Fakultät, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle (Saale): Prof. Dr. med. Stang
1.Bennett KJ, Sackett DL, Haynes RB, Neufeld VR, Tugwell P, Roberts R: A controlled trial of teaching critical appraisal of the clinical literature to medical students. JAMA 1987; 257: 2451–4. CrossRef MEDLINE
2.du Prel J, Röhrig B, Blettner M: Statistical methods in medical research. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(7): 99. VOLLTEXT
3.Röhrig B, du Prel du J, Wachtlin D, Blettner M: Types of study in medical research: part 3 of a series on evaluation of scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(15): 262–8. VOLLTEXT
4.Röhrig B, du Prel J, Wachtlin D, Kwiecien R, Blettner M: Sample size calculation in clinical trials: part 13 of a series on evaluation of scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(31–32): 552–6. VOLLTEXT
5.Kabisch M, Ruckes C, Seibert-Grafe M, Blettner M: Randomized controlled trials: part 17 of a series on evaluation of scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(39): 663–8. VOLLTEXT
6.Fletcher RH, Fletcher SW. Klinische Epidemiologie. 2. vollständig überarbeitete Auflage. Bern: Verlag Hans Huber; 2007.
7.Stang A, Poole C, Kuss O: The ongoing tyranny of statistical significance testing in biomedical research. Eur J Epidemiol 2010; 25: 225–30. CrossRef MEDLINE

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