Psychopharmakaassoziierte QTc-Intervall-Verlängerung und Torsade de Pointes

Hintergrund: Die repolarisationsverlängernde Wirkung vieler Psychopharmaka – ablesbar an einer Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) – führt im klinischen Alltag häufig zur Verunsicherung, da sie in seltenen Fällen lebensbedrohliche polymorphe ventrikuläre Tachyarrhythmien, sogenannten Torsade de pointes (TdP), zur Folge haben kann.

Methode: Um das Risiko in der Klinik gebräuchlicher Psychopharmaka genauer einschätzen zu können, wurde eine selektive Literatursuche mit Hilfe von PubMed durchgeführt.

Ergebnisse: Das höchste Risiko für eine Verlängerung des QTc-Intervalls beziehungsweise Auftreten von TdP besteht mit Thioridazin und Ziprasidon. Ein klinisch relevantes Risiko ist auch für Haloperidol nach intravenöser Applikation hoher Dosen bekannt. Auch für die neueren Antipsychotika, vor allem Quetiapin und Amisulprid, die meisten tri- und tetrazyklischen Antidepressiva sowie die neueren Antidepressiva Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin und Venlafaxin wurden einzelne TdP-Fälle berichtet. In der Regel kommt es jedoch nur bei Vorliegen mehrerer zusätzlicher Risikofaktoren, wie Alter > 65 Jahre, vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie, weibliches Geschlecht, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, hohe Wirkstoffkonzentration sowie Komedikation mit ebenfalls repolarisationsverlängernder oder den Arzneimittelmetabolismus hemmender Wirkung zu QTc-Verlängerung und TdP.

Schlussfolgerungen: Um das Risiko des Auftretens dieser Nebenwirkungen zu reduzieren, sollte insbesondere bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren vor der Verschreibung aller Psychopharmaka eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt und die Anwendung gegebenenfalls durch regelmäßige EKG- und Elektrolytkontrollen überwacht werden.

Viele Pharmaka führen zu einer Verlängerung der ventrikulären Repolarisation, was sich im EKG als eine Verlängerung des QT-Intervalls manifestiert und zum Auftreten polymorpher ventrikulärer Tachyarrhythmien, sogenannter „Torsade de pointes“ (TdP), führen kann. Charakteristische Symptome der meist selbstlimitierenden TdPs sind Krampfanfall, Schwindel und Synkopen. TdPs können aber auch in Kammerflimmern übergehen und zum plötzlichen Herztod führen.

Arzneistoffen, die mit einer Verlängerung des QT-Intervalls assoziiert sind, ist die Bindung an kardiale Kaliumkanäle (I_Kr werden nach dem Genlokus auch HERG, „human ether-a-go-go related gene“, genannt) gemeinsam. Die dadurch bedingte Hemmung des Kaliumausstroms aus den Kardiomyozyten verlängert die Repolarisationsphase. Beim angeborenen Long-QT-Syndrom (LQTS 2) führt eine Genmutation des I_Kr zur Verlängerung der QT-Zeit (1).

Für die Antiarrhythmika der Klassen IC und III (Sotalol und Flecainid beziehungsweise Propafenon) steigt das Risiko von TdP mit dem Ausmaß der Verlängerung der QT-Zeit. Diese Korrelation gilt aber nicht für andere Medikamente. Eine dosisabhängige Verlängerung der QT-Zeit ist zwar insbesondere für die klassischen Antipsychotika und trizyklischen Antidepressiva bekannt, bedeutet aber, wie insbesondere das Beispiel von Sertindol zeigt, nicht zwangsläufig auch das Vorliegen eines erhöhten torsadogenen Potenzials (1, 2).

Berechnung der QTc-Zeit

Die Bestimmung des QT-Intervalls ist vor allem dann schwierig, wenn die Amplitude der T-Welle niedrig und daher das Ende der T-Welle schwer abgrenzbar ist. Die Intervalle sollten manuell aus einem 12-Kanal-EKG (üblicherweise aus der Extremitätenableitung II) gemessen und dann der Mittelwert aus drei bis fünf Schlägen gebildet werden (3). Da sich die Repolarisationsdauer mit zunehmender Herzfrequenz verkürzt, muss zudem eine Frequenzkorrektur des QT-Intervalls erfolgen. Die am häufigsten verwendete Korrekturformel nach Bazett (QTc = QT/RR^0,5) sollte nur in einem relativ engen Frequenzbereich von 60–80/min angewendet werden. Für höhere Herzfrequenzen eignet sich nur die Korrekturformel nach Fridericia (QTc = QT/RR^0.33). Die intraindividuelle Variabilität der QTc-Zeiten ist beträchtlich: In verschiedenen Studien wurden innerhalb von 24 Stunden QTc-Intervalle gemessen, die um 76–102 ms variierten. Die mittlere QTc-Länge beträgt bei Gesunden circa 400 ms. Während bei Frauen ein maximale Länge von 460 ms und bei Männern von 450 ms noch als normal betrachtet wird, gelten QTc-Intervalle über 500 ms als deutlicher Risikofaktor für das Auftreten von TdP (4, 5).

Risikofaktoren

Das Risiko eines Patienten für eine QTc-Verlängerung oder eine TdP hängt in fast allen Fällen nicht nur vom eingenommenen Arzneistoff ab, sondern wird ganz wesentlich durch individuelle und äußere Einflüsse mitbestimmt (6, 7):

• Alter > 65 Jahre,
• weibliches Geschlecht (längeres QTc-Intervall als Männer und zweifach höheres Risiko für medikamenteninduzierte TdP),
• myokardiale Hypertrophie (zum Beispiel bei arterieller Hypertonie),
• kongenitales QT-Syndrom,
• Bradykardien (führen per se zur QTc-Verlängerung: Sinusbradykardie; AV-Blockierungen 2. und 3. Grades),
• Elektrolytstörungen (Hypokaliämie; Hypomagnesiämie),
• und hohe Plasmakonzentrationen bei Überdosierung/Intoxikation, bei gleichzeitiger Hemmung des Metabolismus durch die Begleitmedikation und/oder der Ausscheidung auf Grund von Nieren-, oder Leberinsuffizienz und bei schneller Injektion.

In einer Analyse von insgesamt 77 Fällen medikamentenassoziierter TdP bestanden in 85 % zwei oder mehr zusätzliche Risikofaktoren: Herzerkrankung (77 %), Alter > 65 Jahre (54 %), weibliches Geschlecht (69 %) und Hypokaliämie (30 %) (8).

Methodik

Vor allem für die klassischen Neuroleptika und älteren Antidepressiva liegen in der Literatur keine systematischen Untersuchungen zur Wirkung auf das QTc-Intervall vor. Erst bei der Zulassung neuerer Medikamente werden solche Untersuchungen inzwischen von den Zulassungsbehörden vorausgesetzt. In dieser Arbeit soll auf der Basis bislang publizierter klinischer Studien, Auswertungen von Datenbanken und Fallberichten eine Einschätzung des torsadogenen Risikos von Psychopharmaka versucht werden. Bei der Literatursuche in PubMed wurden die Freinamen einzelner Arzneistoffe und der Arzneistoffklassen (‚antipsychotic’, ‚antidepressent’) mit den Stichworten ‚QT’, ‚torsade(s) de pointes’, ‚TdP’, ‚cardiotoxicity’ und ‚sudden death’ kombiniert. In der Tabelle (gif ppt) werden die Arzneistoffe in der Reihenfolge abnehmenden TdP-Risikos aufgelistet. Dabei wurde den Einschätzungen des Centers for Education & Research on Therapeutics (CERT) der Universität von Arizona, deren regelmäßig aktualisierte Listen von Arzneistoffen mit unterschiedlichem TdP-Risiko online verfügbar sind (www.torsades.org) (9), erste Priorität gegeben. Nachgeordnete Kriterien sind das Vorliegen und die Zahl von TdP-Fallberichten (insbesondere unter therapeutischer Dosierung) sowie das Ausmaß der QTc-Verlängerung (7, 10).

Aufgrund der Seltenheit ist die Inzidenz von TdP in kontrollierten Studien nicht bestimmbar. Mit Hilfe von durch Spontanerfassungssysteme gesammelten Einzelfällen beziehungsweise der Publikationen von Fallberichten ist es nicht möglich, definitive Aussagen über die Häufigkeit solch seltener Nebenwirkungen zu machen. Auf die Verlängerung der QTc-Zeit beziehungsweise auf Torsades de pointes-Ereignisse wird erst seit 10 bis 15 Jahren genauer geachtet. Viele TdP-Fälle werden zudem klinisch gar nicht als solche erkannt, weil EKG-Aufzeichnungen fehlen. Hinzu kommt, dass gleichzeitig mit der Beachtung von QTc-Intervall und TdP neuere Antipsychotika und Antidepressiva auf den Markt kamen. Für diese Medikamente gibt es daher nicht nur entsprechende Untersuchungsergebnisse aus den Zulassungsstudien, sondern es liegt auf ihnen auch ein verstärkter Fokus hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen. Für viele ältere Psychopharmaka finden sich dagegen lediglich Meldungen über plötzliche kardiale Todesfälle ohne genauere Klassifizierung oder gar keine Berichte oder Studien über deren Einfluss auf die QTc-Zeit beziehungsweise das TdP-Risiko (in der Tabelle als „nb“ gekennzeichnet). Dies trifft auch für Opipramol und Prothipendyl zu, die zudem nur auf dem europäischen oder deutschen Markt zur Verfügung stehen. Das Fehlen von Publikationen lässt daher nicht die Schlussfolgerung zu, dass diese Arzneistoffe hinsichtlich Verlängerung des QTc-Intervalls oder TdP risikolos sind. Des Weiteren muss bei der Interpretation von TdP-Fallzahlen auch die Häufigkeit der Anwendung der Medikamente beachtet werden (2). Daher wurden in der Tabelle auch die Verordnungszahlen für die Bundesrepublik Deutschland im Jahr 2009 aufgenommen (11).

Klassische Antipsychotika

Die deutlichsten QTc-Verlängerungen wurden für Thioridazin gefunden, gefolgt von Pimozid und Haloperidol (12). Das Risiko pathologischer QTc-Verlängerungen nimmt mit steigender Dosis zu. Für alle drei Arzneistoffe besteht zudem ein gesichertes und im Vergleich zu anderen Psychopharmaka erhöhtes torsadogenes Risiko (5, 13). Thioridazin wird daher nur noch als Reserveantipsychotikum eingesetzt (5). Für die niederpotenten Antipsychotika Chlorpromazin und Levomepromazin wurden erst in hoher Dosierung (100 mg) pathologische QTc-Werte berichtet (6). Insgesamt wird das Risiko des Auftretens von TdP unter Antipsychotikatherapie jedoch als wesentlich geringer eingeschätzt als bei Kardiaka (2).

In einer Analyse der von Johnson & Johnson gesammelten UAW-Meldungen unter Therapie mit Haloperidol wurden 229 Fälle mit pathologischen QTc-Intervallen, davon 73 mit TdP, identifiziert. 15 % dieser TdP-Fälle verliefen tödlich; 73 % (acht von elf) dieser Todesfälle ereigneten sich nach intravenöser Applikation (12, 14, e1). In einer weiteren Studie entwickelten von 268 Patienten, die auf einer Intensivstation zur Sedierung intravenös Haloperidol erhalten hatten, acht (3,6 %) eine TdP. Sieben dieser Patienten hatten über einen Zeitraum von 24 Stunden eine kumulative Dosis von > 35 mg erhalten (9 bis 400 mg), so dass die Inzidenz für TdP nach hohen intravenösen Dosen von Haloperidol 11 % betrug (15). Auch in einer retrospektiven Studie mit 37 über 65-jährigen Patienten (davon 80 % Frauen), bei denen unter Behandlung mit Psychopharmaka pathologische QTc-Verlängerungen, TdP-Ereignisse oder plötzliche Todesfälle aufgetreten waren, war intravenös appliziertes Haloperidol mit 38 % der am häufigsten verordnete Arzneistoff (16). In einer an psychiatrischen Intensivstationspatienten durchgeführten Kohortenstudie betrug der Anteil der Patienten mit pathologischem QTc-Intervall unter oraler Therapie mit Haloperidol 4,3 % (n = 375; Dosis: 15,9 ± 12,6 mg), nach intravenöser Applikation sogar 17 % (n = 47; Dosis: 16,0 ± 10,5 mg) (12). Zusammenfassend lässt sich folgern, dass insbesondere für hohe intravenöse Dosen von Haloperidol ein hohes Risiko für das Auftreten einer TdP besteht.

Die FDA (Food and Drug Administration), die Arzneimittelzulassungsbehörde der USA, warnte daher vor kurzem vor dem Risiko des Auftretens von Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit der intravenösen Applikation von Haloperidol (e1). Zudem wurde in die Fachinformation für die Injektionslösung von Haloperidol der Hinweis aufgenommen, diese nur noch zur intramuskulären Injektion zu verwenden. Sollte klinisch trotzdem eine intravenöse (off-label-)Injektion von Haloperidol notwendig sein, muss ein kontinuierliches EKG-Monitoring zur Erkennung einer QT-Intervall-Verlängerung und schwerer Herzrhythmusstörungen durchgeführt werden (e2).

Neuere Antipsychotika

Unter den neueren Antipsychotika weisen Sertindol und Ziprasidon die deutlichsten Verlängerungen der QTc auf. Die Inzidenz für QTc-Intervalle ≥ 500 ms beträgt für Sertindol 3,1 bis 7,8 % und für Ziprasidon 0,06 % (13). Unter Therapie mit Risperidon kann es vor allem bei älteren Patienten auch in therapeutischer Dosierung zur moderaten QTc-Verlängerungen kommen. Besonders gefährdet sind langsame CYP2D6-Metabolisierer beziehungsweise Patienten, die Komedikamente mit CYP2D6-inhibitorischer Wirkung (zum Beispiel Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion, Duloxetin) erhalten (e3). Paliperidon führte in klinischen Studien zu moderaten QTc-Verlängerungen, die beim Retardpräparat jedoch weniger deutlich ausfielen (e4). In den klinischen Zulassungsstudien wurden für Quetiapin nur geringe und für Clozapin gar keine Verlängerungen des QTc-Intervalls beobachtet (e5, e6). In einer retrospektiven Studie mit 61 Clozapin-behandelten Patienten zeigten zwei Patienten QTc-Intervalle ≥ 500 ms (e7). Es ist jedoch zu beachten, dass Clozapin eine Myokarditis verursachen und somit die Sensitivität gegenüber anderen potenziell QTc-verlängernden Wirkstoffen erhöhen kann (e8).

Für Amisulprid wurde in einer retrospektiven Analyse von Vergiftungsfällen ein sehr hohes Risiko von 73 % für pathologische QTc-Intervalle (n = 83; Dosis 4–80 mg) und von 7 % für TdP-Ereignisse gefunden (13, e9). Auch für Olanzapin und Zotepin wurden nur bei Überdosierung pathologische QTc-Zeiten (13, e10), für Aripiprazol bislang gar keine Verlängerungen des QTc-Intervalls publiziert (e11).

In einer prospektiven klinischen Studie an schizophrenen Patientinnen wurde zudem gezeigt, dass die Kombination von Antipsychotika (Haloperidol, Clozapin, Risperidon oder Olanzapin) mit anderen Antipsychotika oder Antidepressiva (SSRI, Mirtazapin, Venlafaxin oder Clomipramin) im Durchschnitt zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls um + 24 ± 21 ms führte, während die antipsychotische Monotherapie keine QTc-Verlängerung (– 1 ± 30 ms) zur Folge hatte (17).

Bei einer Analyse der Spontanberichte von TdP-Fällen (1665 Fälle) an das Adverse Event Reporting System (AERS) der FDA, waren Ziprasidon (28 Fälle), Haloperidol (18), Risperidon (19) und Quetiapin (14) die zwischen den Jahren 2004 und 2007 am häufigsten gemeldeten Antipsychotika. Leider berücksichtigte diese Analyse weder die Komedikationen noch Wirkstoffe mit weniger als zehn TdP-Meldungen (19). Aus diesen Fallzahlen lässt sich trotzdem ablesen, dass Ziprasidon, das wesentlich seltener verordnet wird als Haloperidol, Risperidon oder Quetiapin, ein deutlich höheres torsadogenes Risiko als diese Antipsychotika hat.

Für Clozapin wurden lediglich zwei TdP-Fälle publiziert, beide jedoch in Kombination mit potenziell QTc-verlängernden Medikamenten (Pimozid beziehungsweise Clonazepam) (2, e6). Für Sulpirid wurden unter therapeutischer Dosierung (e12) und bei Intoxikation (e13) jeweils ein TdP-Fall berichtet, für Sertindol zwei Fälle bei Intoxikation (13). Für Olanzapin, Aripiprazol und Zotepin wurden bislang keine TdP-Fälle bekannt (14). Olanzapin, das ebenfalls zu den am häufigsten verordneten Antipsychotika zählt, scheint daher eine eher niedrige Torsadogenität aufzuweisen. Es muss aber beachtet werden, dass QTc-Verlängerungen und das TdP-Risiko unter Polytherapie mit anderen Psychopharmaka deutlich zunehmen (e14).

Antidepressiva

Während Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Desipramin, Maprotilin und Doxepin zu signifikanten Verlängerungen des QTc-Intervalls führen können, wurden für Clomipramin, Mirtazapin und Trazodon in klinischen Studien nur geringe Verlängerungen der QTc-Zeit gefunden (10, 14), für Trazodon vor allem bei Überdosierung (e15, e16). In den Zulassungsstudien der selektiven Monoamin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs, Venlafaxin, Duloxetin, Reboxetin) zeigten sich in therapeutischer Dosierung keine Effekte auf das QTc-Intervall. Nach den Zulassungen publizierte Einzelfallberichte und Auswertungen toxikologischer Datenbanken weisen jedoch darauf hin, dass insbesondere mit Fluoxetin, Citalopram und Venlafaxin bei toxischer Dosierung oder dem Vorliegen mehrerer zusätzlicher Risikofaktoren Verlängerungen des QTc-Intervalls auftreten können (10, 14, 20). Auch Lithiumkonzentrationen über > 1,2 mmol/L können zu signifikanten Verlängerungen des QTc-Intervalls führen (e17).

Bei der Analyse der Spontanberichte von TdP-Fällen an das AERS der FDA waren Citalopram (12 Fälle), Fluoxetin (12), Paroxetin (11) und Mirtazapin (10) die zwischen den Jahren 2004 und 2007 am häufigsten gemeldeten, allerdings auch die am häufigsten verordneten Antidepressiva (19). Unter 88 Tdp-Fällen, die dem schwedischen Pharmakovigilanzsystem SWEDIS (Swedish Drug Information System), einem Spontanerfassungssystem, zwischen den Jahren 1991 bis 2006 gemeldet wurden, waren unter therapeutischen Dosierungen von Citalopram (seit 1998 im Handel) überraschenderweise neun Fälle (10 %) aufgetreten. Bei fünf dieser Fälle war Citalopram das einzige in Frage kommende Arzneimittel (8). Darüber hinaus wurden für Citalopram (21, e18–e20), Fluoxetin, Paroxetin (20) und für TZAs (18, e21–e25) weitere TdP-Einzelfälle publiziert, die jedoch alle im Zusammenfang mit zusätzlichen Risikofaktoren, mit Intoxikationen oder in Kombination mit anderen, das Risiko für TdP erhöhenden Arzneistoffen auftraten. Wenn auch die Anzahl publizierter Fallberichte kein ausreichendes Maß für die Höhe des torsadogenen Risikos darstellt und bei der Meldung unerwünschter arzneimittelbedingter Wirkungen ein Bias zugunsten neuerer Wirkstoffe wie zum Beispiel Citalopram besteht, lässt sich zumindest feststellen, dass es beim Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren oder bei Überdosierung auch unter Therapie mit SSRIs, vor allem mit Citalopram, Fluoxetin und Paroxetin, zu TdP-Ereignissen kommen kann.

Weitere psychotrope Pharmaka

Unter Therapie mit Methadon kann es zu dosisabhängigen Verlängerungen der QTc-Zeit kommen, die insbesondere bei niedriger Proteinbindung, zum Beispiel bei mangelernährten Tumor- und Suchtpatienten, ein ähnliches Ausmaß wie Sotalol erreichen (e26, e27). Eine randomisierte Doppelblindstudie mit 154 opioid-abhängigen Patienten, die vor Beginn der Substitutionstherapie normale QTc-Zeiten aufwiesen, zeigte, dass es auch unter Therapie mit dem in Deutschland gebräuchlicheren R-Enantiomer Levomethadon zu pathologischen QTc-Intervallen kommen kann: 28 % der mit Levomethadon und 23 % der mit Methadon substituierten Patienten entwickelten QTc-Intervalle > 470 ms (22). Methadon gehörte mit 83 Fällen zu den am häufigsten an das AERS im Zusammenhang mit TdP-Ereignissen gemeldeten Arzneistoffen (19). Eine Analyse von 40 TdP-Fällen von Methadonsubstitutionspatienten ergab, dass meistens zusätzliche Risikofaktoren, wie hohe Dosis, torsadogene oder mit dem Metabolismus von Methadon interferierende Komedikation, HIV-Infektion, Hypokalämie, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz oder Herzerkrankungen vorlagen (e28).

Therapieempfehlungen

Leider lässt es sich in der Praxis kaum vermeiden, auch Psychopharmaka einzusetzen, die die myokardiale Repolarisation beeinflussen können. Die Kombination mehrerer potenziell die QTc-Zeit verlängernder oder das Risiko für TdP erhöhender Medikamente sollte jedoch möglichst vermieden werden! Zudem sollten das individuelle Risiko des Patienten sorgfältig abgewogen und die zusätzlichen Risikofaktoren verringert werden. Folgende Maßnahmen sind daher empfehlenswert (2, 5):

• Aufzeichnung eines EKGs vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen,
• langsame Aufdosierung mit Dosisanpassung bei Ausscheidungsstörungen und unter Begleitmedikation mit konkurrierendem Abbauweg,
• EKG-Kontrollen in regelmäßigen Abständen bei Risikopatienten sowie zusätzlicher QTc-verlängernder Begleitmedikation,
• Kontrolle der Serumkaliumspiegel (sie sollten bei Risikopatienten im oberen Normbereich liegen),
• auf potenzielle Elektrolytverluste bei Diarrhö, Erbrechen, starkem Schwitzen, Mangelernährung, unter Diuretikatherapie, bei Alkohol- und Drogenabusus und Essstörungen achten,
• bei stark verlängertem QTc-Intervall Zufuhr von Magnesiumsulfat (oral oder intravenös),
• bei QTc > 500 ms, normalem Serumkaliumspiegel und normaler QRS-Dauer sollte das Medikament auch beim Fehlen von Symptomen abgesetzt werden und
• bei neu auftretenden Palpitationen, Schwindel, Synkopen und Krampfanfällen sollte man an Rhythmusstörungen als Ursache denken.

Interessenkonflikt

Dr. Wenzel-Seifert erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dr. Wittmann hielt Vorträge für AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Lilly, Pfizer und Eisai, er erhielt Beraterhonorare von Bristol-Myers Squibb und Honorarae für Publikationen von Servier und nahm als Prüfarzt bei klinisch-pharmakologischen Studien teil für Servier, AstraZeneca, Janssen-Cilag, Pfizer und Lilly.

Prof. Dr. Haen gibt Votragstätigkeit, Mitarbeit in wissenschaftlichen Beiräten und Teilnahme als Prüfarzt an klinischen Studien im Auftrag von Janssen-Cilag, Lilly, Pfizer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Otsuka, Bayer Vital, Servier und Südmedica GmbH an.

Manuskriptdaten
eingereicht: 13. 9. 2010, revidierte Fassung angenommen: 10. 3. 2011.

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Katharina Wenzel-Seifert
Klinische Pharmakologie, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie,
Psychosomatik und Psychotherapie der Universität Regensburg
Universitätstraße 84, 93053 Regensburg

Summary

QTc Prolongation by Psychotropic Drugs and the Risk of Torsade de Pointes

Introduction: Many psychotropic drugs can delay cardiac repolarization and thereby prolong the rate-corrected QT interval (QTc). A prolonged QTc often arouses concern in clinical practice, as it can be followed, in rare cases, by the life-threatening polymorphic ventricular tachyarrhythmia called torsade de pointes (TdP).

Method: We searched PubMed for pertinent literature on the risk of QTc prolongation and/or TdP associated with commonly used psychotropic drugs.

Results: Thioridazine and ziprasidone confer the highest risk of QTc prolongation and/or TdP. There is also a clinically significant risk associated with haloperidol given intravenously in high doses. TdP has been reported in a few cases in association with the use of newer antipsychotic drugs (mainly quetiapine and amisulpride), most of the tri- and tetracyclic antidepressants, and the selective monoamine reuptake inhibitors citalopram, fluoxetine, paroxetine, and venlafaxine. As a rule, however, QTc prolongation and/or TdP occur only in the presence of multiple additional risk factors, such as age over 65 years, pre-existing cardiovascular disease, bradycardia, female sex, hypokalemia, hypomagnesemia, a supratherapeutic or toxic serum concentration, or the simultaneous administration of other drugs that delay repolarization or interfere with drug metabolism.

Conclusion: Before prescribing a psychotropic drug, the physician should carefully assess its risks and benefits to avoid this type of adverse reaction, particularly when additional risk factors are present. The ECG and electrolytes should be regularly monitored in patients taking psychotropic drugs.

Zitierweise
Wenzel-Seifert K, Wittmann M, Haen E: QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(41): 687–93. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0687

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4111

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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