ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2011Klinische Versorgung der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Klinische Versorgung der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit

Ein Expertenkonsens aus Deutschland, Österreich und der Schweiz

The Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease: Consensus Recommendations of Experts From Germany, Austria, and Switzerland

Dtsch Arztebl Int 2011; 108(43): 732-40; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0732

Wolff, Daniel; Bertz, Hartmut; Greinix, Hildegard; Lawitschka, Anita; Halter, Jörg; Holler, Ernst

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Hintergrund: Die chronische Graft-versus-Host-Krankheit (cGVHD) ist mit einer Inzidenz von 50 % die führende Ursache für die hohe Morbidität und spätere Letalität (bis zu 25 %) nach allogener Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation. Aktuell leiden in Deutschland circa 10 000 Patienten an dieser Erkrankung, wobei jährlich circa 500 Neudiagnosen hinzukommen. Die cGVHD ist eine chronische Multisystemerkrankung infolge gestörter Toleranzmechanismen. Sie kann in unterschiedlicher Ausprägung eine Vielzahl von Organen betreffen und damit die Funktion von Organen und die Lebensqualität einschränken.

Methoden: Unter der Schirmherrschaft der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation, der Deutschen und Österreichischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie, der Schweizer Blutstammzell-Transplantationsgruppe und der Deutsch-Österreichischen Arbeitsgemeinschaft pädiatrische Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation wurde durch die Arbeitsgruppe GVHD ein Konsens zur Behandlung der chronischen GVHD erarbeitet. Die Empfehlungen basieren auf der Auswertung selektiv recherchierter Literatur.

Ergebnisse: Die vorliegende Arbeit gibt Empfehlungen zur Diagnose, Erst- (Ansprechrate 30–50 %) und Zweitlinientherapie sowie zur topischen Immunsuppression. Neben der immunsuppressiven Therapie kommt der supportiven Behandlung eine zentrale Rolle zu. Diese umfasst eine effektive Infektionsprophylaxe, Impfungen, eine Hormonersatztherapie, Osteoporoseprophylaxe und -therapie sowie Physiotherapie, Rehabilitation und psychosoziale Versorgung der Patienten.

Schlussfolgerung: Patienten mit cGVHD benötigen eine multidisziplinäre Betreuung unter Leitung des Transplantationszentrums. Ziel der gemeinsamen Empfehlungen ist es, die Qualität der Behandlung von Patienten mit cGVHD durch die Etablierung einheitlicher Standards zu verbessern.

LNSLNS

Die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (cGVHD) ist die häufigste Ursache der Morbidität und späteren Letalität (circa 25 %) nach allogener Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation (alloHSZT) (1, 2). Die Inzidenz liegt bei etwa 50 % aller Patienten nach alloHSZT, wobei in den letzten Jahren aufgrund des Anstiegs des Patientenalters, der zunehmenden Verwendung von nichtverwandten Spendern, dem Einsatz dosisreduzierter Konditionierungen und der Verwendung von Blutstammzellen eine steigende Tendenz zu beobachten war (3).

Während Kinder nach alloHSZT seltener eine cGVHD entwickeln (20–30 %) steigt die Inzidenz mit zunehmendem Alter bis auf 60 % an. Das führt zu einer Prävalenz von circa 10 000 Patienten in Deutschland; jährlich kommen circa 500 Patienten hinzu (e1).

Die cGVHD ist pathophysiologisch durch gestörte Toleranzmechanismen (reduzierte Funktion des Thymus, Dysfunktion regulatorischer T-Zellen) gekennzeichnet. Dabei spielen sowohl autoreaktive als auch alloreaktive T- und B-Lymphozyten eine Rolle (4). Weitere pathophysiologische Kofaktoren sind eine indirekte Antigenpräsentation von Allo-Antigenen durch antigenpräsentierende Zellen des Spenders sowie Mechanismen der chronischen Entzündung mit konsekutiver Narbenbildung.

Ein wichtiger Risikofaktor der cGVHD ist eine anamnestische akute GVHD. Die Inzidenz der akuten GVHD liegt bei 30–60 % nach alloHSZT.

Neben der schädigenden Wirkung hat die cGVHD einen protektiven Effekt, da bei Patienten mit cGVHD seltener ein Rezidiv der malignen Grunderkrankung auftritt. Deshalb ist das Gesamtüberleben von Patienten mit milder cGVHD besser als das von Patienten ohne cGVHD. Selbst das Gesamtüberleben von Patienten mit moderater cGVHD unterscheidet sich nicht von dem von Patienten ohne cGVHD, da die leicht erhöhte cGVHD-assoziierte Letalität durch eine verringerte krankheitsassoziierte Letalität ausgeglichen wird (2). Dagegen geht die schwere cGVHD mit einer langfristigen Letalität von 50 % einher. Trotz der großen klinischen Relevanz der cGVHD wurden in den letzten 20 Jahren wenige Fortschritte in deren Diagnostik und Therapie erreicht.

Methoden

Im Herbst 2009 fand eine Konsensuskonferenz zur klinischen Praxis der cGVHD statt, unter der Schirmherrschaft der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation (DAG-KBT), der Deutschen und Österreichischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie, der Schweizer Blutstammzelltransplantations-Gruppe und der Deutsch-Österreichischen Arbeitsgemeinschaft pädiatrische Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation (PÄD-AG-KBT). Im Rahmen dieser Konferenz wurden Empfehlungen zur Diagnostik sowie zur immunsuppressiven und supportiven Therapie der cGVHD im klinischen Alltag entwickelt, um die Versorgung von Patienten mit cGVHD zu verbessern. Die Evaluation der Evidenz und die daraus resultierenden Empfehlungen wurden analog international verwendeten Standards, die bereits bei der NIH-Konsensus zur cGVHD 2005 angewendet wurden, durchgeführt (5). Die zugrundeliegende selektive Literaturrecherche erfolgte in Pubmed sowie als Expertenbefragung. Dabei wurde nur englischsprachige Literatur zur Behandlung der cGVHD bis 2010 berücksichtigt. Kongressbeiträge wurden ebenfalls erfasst, jedoch bei der Evidenzbeurteilung nicht einbezogen.

Klinik

Die cGVHD tritt in der Regel drei Monate bis zwei Jahre nach Transplantation auf, aber auch ein früherer Beginn (minimal ein Monat nach Transplantation) ist möglich (6). Die cGVHD kann praktisch jede Autoimmunerkrankung imitieren wie zum Beispiel Myasthenia gravis und Myositis (e2). Da die cGVHD eine Vielzahl von Organen befallen kann, und Patienten oft erst von Veränderungen berichten, wenn diese bereits erhebliche Folgen haben, ist eine regelmäßige Untersuchung aller potenziell befallenen Organe essenziell. Im Folgenden werden die häufigsten klinischen Organ-Manifestationen der cGVHD beschrieben.

Haut

Die cGVHD der Haut kann sich in der Frühphase mit einem Exanthem ähnlich eines Lichen ruber planus aber auch als fleckiges Exanthem manifestieren. Andere Symptome sind Poikilodermie sowie Morphea-ähnlichen Hautveränderungen, eine zunehmende Schuppung sowie Hypo- oder Hyperpigmentierung. Später können Lichen sclerosus oder sclerodermoide Hautveränderungen mit tiefer Hautsklerose auftreten. Darüber hinaus kommt es zum Verlust von Hautanhangsorganen (e3) (Bilderkatalog unter www.gvhd.de).

Augen

Die cGVHD der Augen äußert sich meist in einer Keratokonjunktivitis sicca. Neben der Atrophie der Tränendrüsen mit konsekutivem Tränenmangel (Sicca-Syndrom) sind oft auch die Meibom-Drüsen und die Lider mit ausgeprägter Blepharitis betroffen. Im Bereich der Bindehaut zeigen sich häufig nicht nur fibrotische Veränderungen, sondern auch chronisch persistierende Inflammationen mit äußerlich sichtbarer Augenrötung (e4).

Mundschleimhaut

Im Bereich der Mundschleimhaut werden erythematöse, lichenoide und/oder ulzeröse Veränderungen sowie Mukozelen beobachtet. Durch Destruktion der Speicheldrüsen kann sich eine Sicca-Symptomatik entwickeln. Eine langdauernde cGVHD führt zu Gingivitis, Parodontose, vermehrter Karies und Zahnverlusten (e5).

Leber

Eine Leberbeteiligung manifestiert sich häufig als primäre Cholestase ähnlich einer primär biliären Zirrhose, aber auch hepatitische Verlaufsformen mit hohen Transaminase-Werten sind möglich (e6, e7).

Gastrointestinaltrakt

Manifestationen des Gastrointestinaltraktes können zu Schluckstörungen (Ösophagus), Übelkeit und Erbrechen (Magen) sowie chronischen Durchfällen und einem Malabsorptionssyndrom (Darm und Pankreas) führen (e8).

Genitale Manifestationen

Die cGVHD zeigt Symptome ähnlich dem vaginalen Lichen ruber planus und in der Folge können Synchechien, Ulzerationen und Fissuren auftreten. Häufig kommen vaginale und orale Manifestationen kombiniert vor (e9).

Lunge

An der Lunge kann sich eine progrediente, irreversible Obstruktion (Bronchiolitis obliterans), seltener auch eine lymphozytäre Alveolitis und in der Folge eine interstizielle Fibrose oder Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie (BOOP) entwickeln (e10).

Gelenke und Faszien

Die cGVHD-assoziierte Fasciitis kann zu Bewegungseinschränkungen im Bereich der großen Gelenke führen. Gleiches kann durch eine tiefe Sklerose der Haut verursacht werden. Zusätzlich sind rheumatoide Beschwerden in Assoziation mit der cGVHD möglich (e11, e12).

Diagnose

Die cGVHD wird klinisch auf Basis der mit der cGVHD verbundenen Symptome, der Laborwerte (Lebermanifestationen) und durch die Untersuchung der Lungenfunktion diagnostiziert (6). Fehlen spezifische Symptome einer cGVHD, ist nicht selten eine histologische Diagnosebestätigung notwendig (7). Dies gilt insbesondere für gastrointestinale und unspezifische Hautmanifestationen, mitunter auch für Leber- und Lungenbeteiligung.

Der Schweregrad der einzelnen Organmanifestationen wird nach dem Ausmaß der Einschränkung der Organfunktion eingeteilt. Der Schweregrad „mild“ bezieht sich auf milde typische Veränderungen im Sinne einer cGVHD ohne Beeinträchtigung der Organfunktion, der Schweregrad „moderat“ wird durch moderate Organveränderungen mit milder Beeinträchtigung der Organfunktion und „schwere“ Organveränderungen werden durch eine signifikante Beeinträchtigung der Organfunktion charakterisiert. Der Gesamtschweregrad berechnet sich aus der Zahl und Schwere des Organbefalls (Tabelle 1 gif ppt) (6).

Therapie

Erstlinientherapie

Die Erstlinientherapie erfolgt – basierend auf randomisierten Studien – mit Steroiden allein oder in Kombination mit einem weiteren immunsuppressiven Medikament (Tabelle 2 gif ppt) (8). Da die milde cGVHD die Patienten nicht beeinträchtigt, sollte diese mit topischen Immunsuppressiva (topische Steroide, topische Calcineurin-Inhibitoren oder Phototherapie) behandelt werden. Ist dies nicht möglich, wird eine Therapie mit Prednison mit einer initialen Dosis von 0,5–1 mg/kg Körpergewicht/Tag empfohlen (8). Topische Immunsuppressiva können zusätzlich zur systemischen Immunsuppression eingesetzt werden, um die Wirksamkeit zu verbessern oder die systemische Immunsuppression einzusparen, sie haben aber keinen systemischen Effekt. Im Falle einer moderaten oder schweren cGVHD sollte eine systemische Therapie mit Prednison oder Methylprednisolon mit einer initialen Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag erfolgen, wobei im Einzelfall auch niedrigere Dosen von 0,5–1 mg/kg eingesetzt werden können (8).

Eine Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) (Cyclosporin oder Tacrolimus) sollte insbesondere bei schwerer cGVHD erwogen werden. Da die cGVHD häufig protrahiert auf die immunsuppressive Therapie anspricht, kann ein Ansprechen nach frühestens acht Wochen, bei Vorliegen einer tiefen Hautsklerose erst nach drei bis sechs Monaten beurteilt werden. Häufig ist eine langfristige immunsuppressive Therapie über einen Zeitraum von mindestens drei bis sechs Monaten notwendig. Eine Reduktion der Medikamente sollte immer schrittweise erfolgen.

In Abhängigkeit vom Patientenkollektiv sprechen circa 20 % (Erwachsene) bis 50 % (Kinder) auf die Erstlinientherapie mit einer kompletten Remission der chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung an (9). Kommt es unter der Erstlinientherapie zum Progress der Symptome während der ersten vier Wochen beziehungsweise bleibt eine Verbesserung der Symptome innerhalb von acht bis zwölf Wochen aus, ist die Einleitung einer Zweitlinientherapie erforderlich.

Zweitlinientherapie

Während die Erstlinientherapie auf randomisierten Studien basiert, existieren zur Zweitlinientherapie ausschließlich Phase-II-Studien und retrospektive Analysen (10). Aufgrund der sehr heterogenen Angaben zur Erkrankungsschwere sowie unterschiedlicher Patientenpopulationen (Alter, Konditionierung, Stammzellquelle) sind zudem die in den Studien publizierten Ansprechraten nur eingeschränkt auf die Mehrzahl der aktuell transplantierten Patienten übertragbar. Zahlreiche Substanzen (Tabelle 3 gif ppt) wurden fast ausschließlich in Kombination mit Steroiden eingesetzt.

Generell sollten nicht mehr als drei immunsuppressive Medikamente kombiniert werden, da dies häufig nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit, jedoch zu einem deutlich erhöhten Nebenwirkungs- und Infektionsrisiko führt. Wegen der beträchtlichen Toxizität von Steroiden in der Langzeittherapie sind Strategien zur Einsparung dieser von zentraler Bedeutung. Bisher gibt es kaum Hinweise auf die zu erwartende Wirksamkeit der Medikamente beim individuellen Patienten, daher richtet sich die Medikamentenauswahl hauptsächlich nach dem Nebenwirkungsprofil und der Anamnese. Die Ansprechraten der einzelnen Therapiemodalitäten liegen zwischen 20 % und 70 % (Photopherese). Einzelne Medikamente wie Imatinib und Retinoide sind aufgrund ihres speziellen Wirkmechanismus nur bei Erkrankungen sinnvoll, die mit einer Sklerose assoziiert sind (Bronchiolitis obliterans [Imatinib] und sklerodermoide Hautveränderungen [Retinoide, Imatinib]).

Die Beurteilung des Ansprechens erfolgt in Analogie zur Erstlinientherapie. Die Gabe von Medikamenten, die sich als unwirksam erwiesen haben, sollte beendet werden. Dabei sollten im Regelfall Medikamente, die sich als unwirksam erwiesen haben, schrittweise abgesetzt werden sollten – wobei immer nur ein Medikament nach dem anderen abgesetzt wird –, um die Wirksamkeit der gesetzten Therapiemaßnahmen besser beurteilen zu können.

Supportive Therapie

Infektionsprophylaxe

Abhängig von der Intensität und Art der Immunsuppression sollten die Patienten nachstehende antiinfektiöse Prophylaxen erhalten. Haupterreger für bakterielle Infektionen sind verkapselte Erreger wie Pneumokokken und Haemophilus influenzae. Neben notwendigen Impfungen ist abhängig von der Intensität und Art der Immunsuppression eine lebenslange Antibiotikaprophylaxe beziehungsweise eine rasche Antibiotikatherapie bei Infekten der Luftwege erforderlich. Dies gilt speziell für die Prophylaxe der Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PjP) (A-I-Empfehlung); Standard ist die Trimethoprim/Sulfamethoxazol-Prophylaxe (11).

Bei positiver Serologie als Zeichen einer durchgemachten Herpes-simplex-Virus-/Varizella-zoster-Virus-Infektion wird die Gabe von Aciclovir (3 × 200–400 mg/Tag) (B II) empfohlen, um eine Reaktivierung unter prolongierter Immunsuppression zu vermeiden (12).

Bei positiver Anamnese bezüglich Tuberkulose beziehungsweise invasiver Aspergillose ist eine Sekundärprophylaxe mit Isoniacid (C III), respektive aspergilluswirksamen Antimykotika sinnvoll (B I). Eine Substitution polyvalenter Immunglobuline wird bei einem nachgewiesenen Mangel von IgG (< 400 mg/dL) beziehungsweise Immunglobulinsubklasssenmangel und rezidivierenden Infekten analog zum Vorgehen bei Patienten mit primären Immundefekten empfohlen (C III) (5).

Impfungen

Die alloHSZT führt zu einem Verlust des Impfschutzes. Zudem erfolgt die Immunrekonstitution langsam und ist frühestens ein bis zwei Jahre nach Transplantation abgeschlossen (13). Bei cGVHD-Patienten besteht eine verzögerte Immunrekonstitution und teilweise ein lebenslanger Immundefekt. Daher dürfen Lebendimpfstoffe frühestens zwei Jahre nach Transplantation in Abwesenheit einer Immunsuppression und einer cGVHD und nach Rücksprache mit dem Transplantationszentrum eingesetzt werden.

Eine erneute Primärimmunisierung, in der Regel sechs Monate nach alloHSCT, wird empfohlen (Tabelle 5 gif ppt, oder www.gvhd.de). Dabei werden in den ersten zwei Jahren bevorzugt konjugierte Impfstoffe (mit gutem Impferfolg auch bei Säuglingen) eingesetzt (14).

Die durch den teilweise erhöhten Antigengehalt (Diphtherie, Pertussis) bei Erwachsenen beobachteten Lokalreaktionen werden bei Patienten nach alloHSZT nur selten beobachtet. Die Influenza-Impfung ist ab vier Monaten nach Transplantation sinnvoll und erfolgt jährlich. Mit den empfohlenen Impfstoffen wird ein Impferfolg auch unter Immunsuppression erreicht. Während Kinder unbedingt im empfohlenen Zeitplan geimpft werden sollten (Infektionsrisiko durch Schulbesuch, schnellere Immunrekonstitution), ist bei Erwachsenen eine Verschiebung des Impfbeginns um maximal drei Monate möglich, wenn eine kurzfristige Verbesserung des Immunstatus erwartet wird. Zur Kontrolle des Impferfolges unter Immunsuppression sind serologische Untersuchungen notwendig.

Die Impfrate bezüglich Masern/Mumps/Röteln (MMR) ist in der Bevölkerung in Deutschland zu niedrig, um einen Schutz durch Immunisierung aller potenziellen Kontaktpersonen zu garantieren (Herdenimmunität). Da Kinder aufgrund der geringen Impfrate ein erhöhtes Risiko für eine Infektion mit Masern/Mumps/Röteln aufweisen, sollte nach erfolgreicher Immunregeneration und bei fehlender Immunsuppression nach zwei Jahren eine erneute MMR-Immunisierung nach Rücksprache mit dem Transplantationszentrum erfolgen.

Die Bestimmung eines Immunstatus vor der Immunisierung ist nur beim Einsatz von Lebendimpfstoffen nötig.

Hormonsubstitution

Bei > 90 % der Patienten ist nach alloHSZT ein hypergonadotroper Hypogonadismus infolge der Toxizität der Chemotherapie/Bestrahlung nachweisbar. Bei der überwiegenden Mehrheit der zuvor prämenopausalen Frauen zeigt sich eine vorzeitige irreversible Menopause.

Männer weisen ebenfalls nicht selten ein Mangel an Testosteron auf. Eine Hormonersatztherapie kann daher bei Frauen indiziert sein, um urogenital Symptome durch Atrophie und eventuelle vasomotorische Beschwerden zu vermeiden. Dabei müssen potenzielle Risiken (Sekundärmalignome, Leberfunktionsstörung, Thromboserisiko) und Kontraindikation (Leberfunktionsstörung, Mamma- oder Endometriumkarzinom) (B-III-1) (15) berücksichtigt werden.

Zusätzlich wird gehäuft eine Hypothyreose beobachtet, daher sind regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsenfunktion, jährliche sonografische Kontrollen nach Ganzkörperbestrahlung und gegebenenfalls eine Hormonsubstitution erforderlich. Aufgrund des langdauernden Einsatzes von Steroiden kann eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz auftreten und eine Substitutionstherapie mit Corticosteroiden (Hydrocortison) angezeigt sein.

Osteoporose und Osteonekrose

Bei Patienten mit cGVHD sind oft mehrere Risikofaktoren für eine Osteoporose vorhanden, dazu zählen:

  • Hochdosis-Chemotherapie
  • Langzeitsteroide
  • Immobilisation
  • Hypogonadismus
  • steroidinduzierter Diabetes mellitus
  • Malabsorption.

Folglich beträgt die Inzidenz einer Osteopenie (T-Score –1,0 bis –2,5) und konsekutiven Osteoporose (T-Score < –2,5) bei Patienten mit cGVHD zwischen 24 und 40 % (16). Ebenfalls findet man gehäuft Osteonekrosen im Bereich des Achsenskeletts (Humerus, Femur, Tibia), bedingt durch eine gestörte Mikrozirkulation. Deshalb wird bei allen Patienten spätestens ein Jahr nach der alloHSZT und zu Beginn und im Verlauf einer Steroidtherapie jährlich eine Osteodensitometrie empfohlen.

Unter Bisphosphonat-Therapie ist der Stellenwert der Osteodensitometrie unklar. Alle Patienten unter Steroid-Therapie sollten eine Kalzium- (1–1,5 g/Tag) und eine Vitamin-D-Substitution (1 000 IE/Tag) erhalten (17). Wird in der Osteodensitometrie eine Osteoporose nachgewiesen, sollte eine Therapie mit einem Bisphosphonat erfolgen (B-I-Empfehlung). Da bei Patienten mit cGVHD bei oraler Applikation von Bisphosphonaten gehäuft Nebenwirkungen auftreten, sollte man die intravenöse Gabe bevorzugen.

Avaskuläre Osteonekrosen treten unabhängig von der Osteoporose auf, das Diagnoseverfahren der Wahl ist eine Magnetresonanztomografie des betroffenen Skelett-Teils. Neben der Vermeidung einer längerfristigen Steroidtherapie existiert keine spezifische Prophylaxe für Osteonekrosen.

Psychosoziale Aspekte und Rehabilitation

Die cGVHD ist mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität und Leistungsfähigkeit assoziiert (18, 19). Dies gilt besonders für Patienten mit schwerer cGVHD (20). Zum Erhalt und zur Wiederherstellung der Leistungsfähigkeit sind physiotherapeutische Maßnahmen bedeutsam (21). Dies gilt insbesondere für

  • den Erhalt der Gelenkbeweglichkeit bei Sklerose der Faszien und Gelenke
  • die Aufrechterhaltung der Atmung bei pulmonalem Befall (Atemtherapie)
  • den Aufbau von Kondition und Muskelkraft bei Steroidmyopathie
  • das Training des Muskelhalteapparates bei Osteoporose (22).

Zusätzlich besteht bei Patienten mit cGVHD eine erhöhte Prävalenz einer psychischen Komorbidität, insbesondere von Depressionen, die eine psychoonkologische beziehungsweise psychiatrische Betreuung erfordern. Die gezielte Rehabilitation ist enorm wichtig, um die Leistungs- und Arbeitsfähigkeit wiederherzustellen. Sie sollte an dafür spezialisierten Einrichtungen erfolgen (Expertenempfehlungen).

Pädiatrische Aspekte

Die cGVHD bei Kindern und Adoleszenten zeigt eine ähnliche Klinik wie bei Erwachsenen, jedoch findet man eine geringere Inzidenz und meist mildere Verläufe (23). Bezüglich klinischer Verlaufsformen, der Diagnostik und Therapie sind einige spezifische pädiatrische Aspekte zur beachten (24). Die Diagnose der Augenmitbeteiligung erfordert einen pädiatrisch geschulten Ophthalmologen, da Beschwerden seltener geschildert werden und ein Schirmertest häufig nicht durchführbar ist.

Malnutrition und enteraler Flüssigkeitsverlust bei kleinen Kindern verlangen eine regelmäßige Kontrolle des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes. Die Lungenfunktion mit Bodyplethysmographie kann von pädiatrisch erfahrenen Pulmonologen bereits bei Kindern ab dem vierten Lebensjahr durchgeführt werden.

Prinzipiell bestehen keine Unterschiede zwischen der Therapie der cGVHD bei Erwachsenen und Kindern. Eine Langzeitsteroid-Therapie bei Kindern bringt jedoch massive Nebenwirkungen bezüglich Wachstum, Knochendichte, Knochennekrosen und Organentwicklung mit sich, daher kommen steroidsparenden Therapien und dem konsequenten Einsatz topischer Medikamente besondere Bedeutung zu. Bei kleinen Kindern ist das Risiko eines systemischen Effekts der topischen Therapie mit Steroiden und Calcineurin-Inibitoren zu bedenken.

Fazit

Die cGVHD bleibt aufgrund des häufig multisystemischen Verlaufs eine Herausforderung in der Bertreuung von Patienten nach alloHSZT und erfordert eine multidisziplinäre Betreuung unter Beteiligung des Transplantationszentrums.

Interessenkonflikt
Prof. Wolf wurde honoriert für Beratertätigkeit und erhielt Reisekostenerstattung von der Firma Dr. Falk Pharma. Er erhielt Studienunterstützung von der Firma Novartis GmbH und nahm Drittmittel entgegen von der Firma Therakos.

Prof. Greinix bekam Honorare für Vorträge und Beratungstätgikeit von der Firma Therakos.

Prof. Holler wurde honoriert für Beratertätigkeit und bekam Reisekostenerstattungen von den Firmen Fresenius Hemocare und Novartis GmbH. Zudem erhielt er Vortragshonorar von der Firma Amgen GmbH.

Prof. Bertz, Dr. Lawitschka und Dr. Halter erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 11. 10. 2010, revidierte Fassung angenommen: 8. 3. 2011

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Daniel Wolff

Abteilung für Hämatologie und Internistische Onkologie

Universität Regensburg

Franz-Josef Strauß Allee 11

93053 Regensburg

daniel.wolff@klinik.uni-regensburg.de

Summary

The Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease: Consensus Recommendations of Experts From Germany, Austria, and Switzerland

Background: Chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is the commonest complication of allogeneic bone marrow and blood stem-cell transplantation, occurring in 50% of all cases and causing late mortality in as many as 25%. There are now about 10 000 patients with cGVHD in Germany, and their number is growing by about 500 each year. cGVHD is a chronic multisystem disease due to impaired tolerance mechanisms. It affects many organs in variable ways, impairing organ function and lowering quality of life.

Methods: We present consensus recommendations on the treatment of cGVHD that were developed jointly by the German Working Group on Bone Marrow and Blood Stem-Cell Transplantation, the German and Austrian Societies of Hematology and Oncology, the Swiss Blood Stem-Cell Transplantation Group, and the German-Austrian Working Group on Pediatric Stem-Cell Transplantation. All of the recommendations are based on an evaluation of selected publications .

Results: Recommendations are given regarding the diagnostic evaluation of cGVHD, first-line treatment (which has a response rate of 30% to 50%), second-line treatment, and topical immunosuppression. Patients with cGVHD should also receive supportive care including anti-infective prophylaxis, vaccinations, hormone replacement, prevention and treatment of osteoporosis, physiotherapy, rehabilitation, and psychosocial assistance.

Conclusion: Patients with cGVHD need multidisciplinary care under the guidance of the transplantation center. The aim of these recommendations is to standardize the treatment of cGVHD and thereby improve patient care.

Zitierweise
Wolff D, Bertz H, Greinix H, Lawitschka A, Halter J, Holler E: The treatment of chronic graft-versus-host disease: consensus recommendations of experts from Germany, Austria, and Switzerland. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(43): 732–40. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0732

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4311

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Klinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien, Österreich: Prof. Dr. med. Greinix
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