Serie: Diabetische Neuropathie – Pathogenese und Therapie der peripheren diabetischen Polyneuropathien

Chronische distale sensomotorisch-vegetative Polyneuropathien treten sowohl beim Diabetes mellitus Typ I als auch beim Typ II mit einer Häufigkeit von 20 bis 50 Prozent auf. Die gemeinsame pathogenetische Schiene dieser Polyneuropathien ist ohne Zweifel die Hyperglykämie. Sie wird als Ursache einer Aktivierung des Polyolstoffwechsels mit nachfolgender energetischer Erschöpfung der Nervenzelle, der vermehrten Proteinglykosylierung mit resultierender endoneuraler Hypoxie sowie des gesteigerten oxidativen Stresses angesehen. Aus den Kenntnissen über die Pathogenese dieser Polyneuropathien werden therapeutische Konsequenzen abgeleitet, die bislang unterschiedliche klinische Relevanz erlangten.

Für die verschiedenen Formen der diabetischen Nervenkrankheiten sind in unterschiedlichem Maße metabolische, vaskuläre und mechanische Faktoren bedeutsam. Insbesondere die Mononeuro- und Radikulopathien haben bei Diabetikern ihr eigenes Gepräge. Ihre Pathogenese kann mechanische Faktoren (zum Beispiel Karpaltunnel-Syndrom), aber auch vaskuläre Störungen des Hirnstammes wie Okulomotoriusparese einschließen. Auch die proximale diabetische Amyotrophie wird überwiegend als Folge lokaler Durchblutungsstörungen am Plexus lumbalis interpretiert.
Weit über 90 Prozent der diabetischen Neuropathien sind aber den chronischen distalen symmetrischen sensomotorisch-vegetativen diabetischen Neuropathien (cdNP) zuzuordnen. Im vorliegenden Beitrag soll deshalb nur auf diese Form der diabetischen Neuropathien eingegangen werden. Eine Neuropathie bei Diabetes muß nicht eine diabetische Neuropathie (im Sinne einer diabetesspezifischen Pathogenese) sein. Neben dem Diabetes sind in Europa Alkoholabusus, Malabsorption, Neoplasmen, Periarteriitis nodosa, hereditäre motorisch-sensible Polyneuropathien und neurotoxische Medikamente (Nitrofurantoin, Barbiturate, Zytostatika) Ursachen einer chronischen distalen Neuropathie. Alle anderen Ursachen machen jeweils weniger als ein Prozent aus (6). Grundsätzlich besteht eine positive Korrelation der Polyneuropathiehäufigkeit mit der Diabetesdauer (Grafik 1). Allerdings sind bei über 20 Prozent der über 50jährigen Diabetiker schon bei oder kurz nach Entdeckung des Diabetes klinisch manifeste Polyneuropathien festzustellen, ein Umstand, der die Schwierigkeiten bei der Festlegung des Manifestationszeitpunktes eines Typ-II-Diabetes und/oder andere im höheren Alter zunehmende neuropathische Einflüsse widerspiegelt. Modulierende Faktoren wie Malabsorption und Makroangiopathie geben der Polyneuropathie beim Typ- II-Diabetes ein besonderes Gepräge, worauf weiter unten noch eingegangen wird.

Hyperglykämie als Hauptfaktor
Die Bedeutung der Hyperglykämie als Hauptfaktor für die Auslösung peripherer und viszeraler Nervenschäden wird heute nicht mehr bezweifelt. Das haben auch die jüngst veröffentlichten Ergebnisse der DCCT-Studie (Diabetes Control and Complications Trial) (2) bewiesen. In der Studie wurde der Einfluß der intensivierten Insulin-Therapie (ICT) in der Primär- und Sekundärprävention untersucht. Gegenüber der konventionell behandelten Gruppe wurden durch ICT das Auftreten einer Neuropathie nach fünf Jahren um 69 Prozent, das Fortschreiten um 57 Prozent vermindert. Manche Fragen der Pathogenese der cdNP sind aber noch offen, wohl auch deshalb, weil nach wie vor keines der verfügbaren Tiermodelle voll die beim Diabetiker auftretenden Nervenveränderungen reproduziert. Dies trifft insbesondere für die Neuropathie bei Typ-II-Diabetes zu.
Die im folgenden beschriebenen pathogenetischen Hypothesen sind als Einzelschritte in der Herausbildung der cdNP in der Diskussion. Zum einen sind es biochemische Befunde, die eine Sorbitol-Myoinositol-Na1/K1ATPase-Hypothese begründet haben. Zum anderen werden axonale Strukturveränderungen als Folge komplexer Prozesse mit nichtenzymatischer Proteinglykosylierung, endoneuraler Hypoxie, freien Radikalen und Axontransportstörungen vermutet. Darüber hinaus werden immunologische Störungen für das Entstehen der cdNP verantwortlich gemacht. Antikörper gegen Glutamat-Decarboxlase und gegen sympatische Ganglien wurden nachgewiesen.

Sorbitol-Myoinositol- Na1/K1-ATPase-Hypothese
Die Hyperglykämie führt zur Aktivierung des Polyolstoffwechsels als alternativem Weg der Glukoseverstoffwechselung. Die Aktivität der Aldosereduktase ist erhöht. Es resultiert eine intraneurale Sorbitolakkumulation. Die erhöhte Sorbitolkonzentration im Nerv führt sekundär zur Myoinositoldepletion. Myoinositol ist Bestandteil der für die Nervenfunktion entscheidenden membranständigen Na1/K1-ATPase. Die resultierende Funktionsstörung der Na1/K1-ATPase zieht eine zunehmende energetische Erschöpfung der Nervenzellen nach sich.
Erstes Zeichen dafür ist die Störung der elektrischen Erregungsleitung, die sich klinisch in der Amplituden/Flächenreduktion der Nerven- und Muskelsummenpotentiale nach elektrischer Stimulation und in der Minderung der Nervenleitgeschwindigkeiten zeigt. Einen gleichsinnigen negativen Effekt auf die ATPaseAktivität haben die beim Diabetes vermehrt vorliegenden Ketonkörper, die Schlüsselenzyme (Pyruvat- und Ketoglutarat-Dehydrogenase) der aeroben Glykolyse in den Mitochondrien hemmen. Die energetische Erschöpfung verstärkt sich schließlich im Sinne eines Circulus vitiosus selbst. Die Myoinositoldepletion mindert die Na1/K1-ATPase-Aktivität, wodurch wiederum eine weitere Abnahme der nervalen Myoinositolaufnahme induziert wird.
Nach wie vor ist es schwierig, die beschriebenen Störungen mit den strukturellen Veränderungen bei der Neuropathie in Zusammenhang zu bringen. Im Tierexperiment ist eine Korrelation pathologischer elektroneurographischer Befunde mit einer Ablösung der terminalen Myelinschleifen vom Axon am Ranvierschen Schnürring nachgewiesen worden. Diese Entkopplung hat eine Reduktion der nodalen Natriumpermeabilität zur Folge, wodurch die Erregungsleitungsstörungen erklärt sind. Möglicherweise stellt diese Entkopplung eine Vorstufe zur paranodalen und schließlich segmentalen Entmarkung dar.

Nichtenzymatische Proteinglykosylierung
Bei hohen Glukosekonzentrationen entstehen durch nicht-enzymatische Glykosylierung an den Aminogruppen körpereigener Proteine reversible Verbindungen, aus denen durch oxidative Prozesse irreversible "advanced glycosylated endproducts" (AGE) entstehen. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften der Proteine verändern sich entscheidend, wodurch sowohl Enzyme als auch Strukturproteine in ihren Funktionen gestört werden.
Die Proteinglykosylierung soll ein wichtiger Schritt bei der Herausbildung der Mikroangiopathie und über diesen Weg sowie auch unabhängig davon, zum Beispiel über eine Phagozytose von AGE der Myelinproteine, zur segmentalen Entmarkung führen. Eine endoneurale Hypoxie kann offensichtlich über den Weg der Mikroangiopathie, aber auch durch funktionelle Störungen entstehen. Tierexperimentell kann eine Abnahme der endoneuralen Sauerstoffspannung durch erniedrigte Perfusion bei erhöhtem Gefäßwiderstand nachgewiesen werden. Morphologische Untersuchungen am N. suralis ergaben bei Diabetikern eine erhöhte Zahl von Kapillarverschlüssen.
Im höheren Lebensalter können die peripheren neurogenen Veränderungen auch schon bei oder kurz nach Manifestation des Diabetes auftreten, und zwar nicht nur als elektroneurophysiologische Abweichungen, sondern als klinisch manifeste, vorwiegend somatische Neuropathie. Elektroneurographisch zeigen sich dabei eine Betonung der Nervenleitgeschwindigkeitsminderung an den motorischen Fasern sowie Veränderungen der Form und Amplitude der evozierten Muskelsummenpotentiale. Häufig sind pathologische Befunde nur an den Beinnerven anzutreffen. Im höheren Alter besteht auch eine statistische Beziehung zwischen Polyneuropathie und Makroangiopathie. 78,7 Prozent der Diabetiker mit Makroangiopathie haben erniedrigte Nervenleitgeschwindigkeiten, dagegen nur 38,8 Prozent der Diabetiker ohne Makroangiopathie (7). Es ist daher denkbar, daß ein Teil der Neuropathien bei Typ-II-Diabetes pathogenetisch auch mit der Makroangiopathie verknüpft ist. Im Zusammenhang mit Veränderungen der endoneuralen Kapillaren werden auch Störungen des Metabolismus essentieller Fettsäuren diskutiert. Eine Förderung der Thrombozytenaggregation und der Vasokonstriktion soll die Folge sein.

Neurotrophie-Defizit und axonaler Transport
Die axonalen Strukturveränderungen, die sich tierexperimentell und in Suralisbioptaten bei cdNP zeigen, werden als Folge einer Axontransportstörung und eines Defizits an neurotrophen Faktoren angesehen. Insbesondere soll der Nervenwachstumsfaktor (NGF) bei diabetischen Tieren verringert sein und somit das Regenerationspotential eines geschädigten Neurons negativ beeinflussen. Der axonale Transport, der sowohl anterograde als auch retrograde Komponenten einschließt, hält die Funktion und Struktur der Nervenzelle und ihrer Fasern aufrecht. Tierexperimentell wurden verschiedene Störungen des axonalen Transports beim Diabetes nachgewiesen, die wesentlich zur axonalen Degeneration beitragen sollen.

Oxidations- und Radikalstreß
Bei der Umwandlung von Monosacchariden zu Endiol-Anionen werden unter Einwirkung von Metallionen H2O2 und OH+ freigesetzt. Peroxide und freie Radikale sind chemisch hochaktiv und reagieren bevorzugt mit ungesättigten Verbindungen, wie sie in Proteinen und Phospholipiden vorkommen.
Diese Reaktionen führen zu Funktionseinbußen an Enzymproteinen, Membranlipiden und an der DNA. Normalerweise entgiftet der Organismus die Peroxide und Radikale enzymatisch (Katalase, Peroxidase und Superoxid-Dismutase) oder durch Radikalfänger. Substanzen wie Vitamin E, Glutathion und a-Liponsäure werden beim Reagieren mit freien Radikalen selbst oxidiert und können anschließend wieder in ihre reduzierte Form zurückgeführt werden. Es ist tierexperimentell nachgewiesen, daß die antioxidativen Schutzsysteme beim Diabetes in ihrer Aktivität reduziert sind. Der daraus resultierende vermehrte oxidative Streß wird als eine Ursache der axonalen Degeneration angesehen.

Kausale Therapie der cdPN
Aus den beschriebenen pathogenetischen Konzepten lassen sich verschiedene Therapieansätze ableiten (Grafik 2). Als Basis einer Kausaltherapie gilt die Minimierung des ätiologischen Hauptfaktors Hyperglykämie. Obwohl die Wirkung einer optimalen Stoffwechselführung bei fortgeschrittener cdNP im Einzelfall nicht immer überzeugend ist, hat die Mehrzahl der zu diesem Thema durchgeführten Untersuchungen bestätigt, daß dadurch funktionelle Störungen und Reizerscheinungen relativ rasch gebessert werden können. Es kommt auch zu einer langsamen Besserung von Parametern, die wahrscheinlich strukturellen Veränderungen anzulasten sind, und im Gegensatz zu Kontrollgruppen tritt keine weitere Verschlechterung ein (5).
Ausgehend von der Hypothese der erhöhten Aktivität des Polyol-Stoffwechsels wurde die Anwendung von Aldose-Reduktase-Inhibitoren vorgeschlagen. Entsprechende Präparate sind in einigen Ländern zugelassen. In den vorliegenden Doppelblindstudien wurden aber nur minimale Effekte nachgewiesen, so daß eine breite Anwendung der Aldose-Reduktase-Hemmer derzeit nicht gerechtfertigt ist. Myoinositol-Mangel ist bei experimentellen diabetischen Nervenstörungen nachgewiesen. Der Nutzen einer Substitution wurde aber noch nicht erwiesen.
Gamma-Linolensäure kompensiert den Delta-6-Desaturasemangel im Nerven und kann dadurch den gestörten Metabolismus der essentiellen Fettsäuren korregieren. Sie ist Vorläufer des Prostazyklins und führt auf diesem Wege zur Erweiterung der terminalen Strombahn, Verbesserung der nutritiven Mikrozirkulation und Vermeidung der neuronalen Hypoxie. Die bislang vorliegenden klinischen Studien lassen vielversprechende therapeutische Effekte erkennen.
Aminoguanidin inhibiert die Bildung von AGE. Unter Aminoguanidin normalisiert sich bei diabetischen Ratten die Nervenleitgeschwindigkeit, und paranodale Demyelinisierung und axonale Atrophie treten geringer auf. Klinische Erfahrungen liegen mit diesem Präparat noch nicht vor. Letzteres gilt auch für Uridin und Acetyl-L-Carnitin.
a-Liponsäure wurde bereits vor 35 Jahren in die Therapie der cdNP eingeführt. Tierexperimentell wurde die Wirkung der Thioctsäure als Radikalfänger bei der Verhinderung der AGE-Bildung und – als Koenzym des Pyruvat- und Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplexes – bei der Verminderung der Ketonkörperbildung nachgewiesen. Thioctsäure verbessert die Glukoseutilisation und mindert dadurch
die Hyperglykämie. Eine klinische, doppelblind durchgeführte Studie mit a-Liponsäure hat die Verbesserung neuropathischer Beschwerden belegt (9). In einer weiteren, placebokontrollierten Studie wurde gezeigt, daß sich durch mehrmonatige orale a-Liponsäuretherapie auch eine positive Wirkung auf gestörte vegetative Funktionen erzielen läßt. Weitere Untersuchungen sind notwendig
Vitamine der B-Gruppe wurden nur in wenigen Studien – und dann mit unterschiedlichem Erfolg – auf ihre Wirkung bei der cdNP geprüft. Da als Begleit- oder Folgeerscheinung ein Vitaminmangel bei bestimmten Konstellationen auch beim Diabetiker auftreten kann, ist bei einem solchen Nachweis die Vitamingabe indiziert. Vitamine müssen dann möglichst parenteral appliziert werden.
Gangliosid-Gemische aus Rinderhirn verbessern im Tierexperiment bei parenteraler Gabe die Regeneration geschädigter Nervenfasern. Ein entsprechendes Präparat wurde in Deutschland 1989 nach dem Auftreten von sechs Guillain-Barré-Strohl-Syndromen während der Behandlung vom Markt genommen. Alle Untersuchungen zur kausalen medikamentösen Behandlung der cdNP sind wegen des chronischen, nicht vorhersagbaren Verlaufs der Erkrankung erschwert. Nebenerkrankungen, neurotoxische Einflüsse und sekundäre Nervenschäden (zum Beispiel urämische Neuropathie bei diabetischer Nephropathie, Malassimilation bei diabetischer Enteropathie) variieren das klinische Bild und lassen im Einzelfall das Bedingungsgefüge für Entstehen, Fortschreiten oder Unterhalten einer Neuropathie undurchschaubar werden. Darüber hinaus ist nach wie vor nicht entschieden, welche Zielsymptome für die Bewertung eines Therapieeffektes heranzuziehen sind. Sensible Reizerscheinungen können sich zum Beispiel "bessern", wenn die Nervenfaser ihre Erregungsleitung vollständig einstellt. Das Taubheitsgefühl wird vom Patienten eher toleriert als die Parästhesien. Das oft genutzte elektroneurographische Kriterium "Nervenleitgeschwindigkeit" testet nur die Geschwindigkeit der Erregungsleitung der schnellsten, dickbemarkten Fasern. Es ist wegen möglicher aktueller Stoffwechseleinflüsse störanfällig und versagt bei Läsionen dünner Fasern und bei axonalen Nervenschäden (3). In letzteren Fällen sind eher Fläche und Amplitude der Muskel- oder Nervensummenpotentiale nach elektrischer Reizung zur Bewertung der Erregungsfunktion der Nervenfasern geeignet. Die "Peripheral Nerve Society" empfiehlt, zur Beurteilung einer therapeutischen Wirkung in kontrollierten Studien drei Merkmale heranzuziehen: Die Abnahme von Symptomen (zum Beispiel verminderte Sensibilität, Schmerz, orthostatische Hypotonie, erektile Impotenz), die Besserung neurologischer Defizite (zum Beispiel quantitative sensorische Tests, autonome Funktionstests, Nervenleitungsgeschwindigkeit) und die Abnahme von Komplikationen (wie eingeschränkte Lebenserwartung, diabetisches Fußulkus, kardiale Komplikationen), wobei einschränkend das letztgenannte Kriterium große Versuchsgruppen und lange Studiendauer erfordert.
Die kausale Therapie der cdNP hat zum Ziel, mögliche Schädigungsfaktoren zu eliminieren; dazu gehört nicht nur die Behandlung der Grundkrankheit, sondern auch die Beseitigung zusätzlicher neurotoxischer Faktoren. So wird man dem Patienten dringend Alkoholabstinenz nahelegen. Potentiell neurotoxische Medikamente dürfen nicht verordnet
werden (zum Beispiel Nitrofurantoin bei Niereninsuffizienz). Gelegentlich bringt auch die Behandlung einer Begleiterkrankung, die keinen unmittelbaren Zusammenhang mit der PNP zu haben scheint, eine Besserung des Beschwerdebildes (zum Beispiel Behebung einer kardialen Insuffizienz) (siehe Textkasten Therapieschema). Da bislang noch kein überzeugend und rasch wirksames Therapieprinzip für die cdNP etabliert wurde, verwenden wir das in der Tabelle dargestellte Schema. Wir sind uns bewußt, daß es in manchem Punkt einen Kompromiß darstellt zwischen bewiesener Wirkung und Empirie.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-963–968
[Heft 15]

Literatur
1. Baumgarten HG und Blottner D: Diabetische Polyneuropathie – Pathobiochemie und Pathophysiologie. In: Althoff Ulrich (Hrsg.): Der diabetische Problempatient unter besonderer Berücksichtigung der diabetischen Polyneuropathie. Frankfurt am Main 1990, pmi, 14–27
2. DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of Diabetes on the development and progression of long-term complications in Insulin-dependent Diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977–86
3. Dyck PJ: Detection characterization and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve 1988; 11: 21–32
4. Low PA, Tuck RR, Takeuchi M: Nerve microenvironment in diabetic neuropathy. In: Diabetic neuropathy. Dyck PJ (Ed.), W B Saunders Company. Philadelphia 1987, 266–278
5. Luft D: Medikamentöse Behandlung der diabetischen Neuropathie. Möglichkeiten und Grenzen. Internist. Prax. 1993; 33: 637–44
6. Neundörfer B: Die diabetische Polyneuropathie aus neurologischer Sicht. Internist 1984; 25: 613–19
7. Reichel G: Diabetes und Nerv. In: Diabetes mellitus. Bibergeil H (Hrsg.), Gustav Fischer, Jena 1989, 513–36
8. Schmidt KH: Die Pathobiochemie der diabetischen Neuropathie – therapeutische Ansätze. Vortrag auf Thioctsäure-Symposium. München, 1.–3. Juli 1994
9. Ziegler D, Gries FA: Diabetische Neuropathie: Pathogenetische Konzepte und potentiell therapeutische Konsequenzen. Nervenheilkunde 1993; 12: 405–10
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Gerhard Reichel
Paracelsus Klinik
Werdauer Straße 68
08008 Zwickau